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1、氨基糖苷类抗菌药物,amionglycosides,药剂科 顾松涛,1,基本结构：氨基醇环通过糖苷键与一个或多个氨基糖结合,氨基醇环,氨基糖,2,分 类,天然来源： 链霉素 (streptomycin) 庆大霉素 (gentamicin) 卡那霉素 (kanamycin) 妥布霉素 (tobramycin) 西索米星 (sisomicin) 新霉素 (neomycin) 小诺米星 (micronomicin) 大观霉素 (spectinomycin) 半合成品： 阿米卡星 (amikacin) 奈替米星 (netilmicin)我院目前使用的品种有庆大霉素注射液和妥布霉素滴眼液,3,氨基糖苷类
2、抗菌药物的共同特点,结构相似，均为有机碱化合物脂溶性小，口服难以吸收不易通过血脑屏障大部分以原形从肾脏排出抗菌谱广，对革兰阴性菌有杀菌作用阻碍细菌蛋白质合成全过程，对静止期细菌也有作用易产生耐药性，各药物之间有交叉耐药性,4,氨基糖苷类抗菌药物的作用,抗菌谱：主要抗G-杆菌，为静止期杀菌药抗菌机制：能影响细菌蛋白质合成的整个环节：起始阶段,抑制始动复合物的形成。选择性地与30S亚基上靶蛋白结合,使mRNA上的密码错译,导致异常无功能的蛋白质合成。阻碍终止子(R)与核蛋白体A位结合,使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离,最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。可通过离子吸附作用附着于菌体表面造
3、成胞膜缺损致使胞膜通透性增加,细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏,导致细菌死亡。其杀菌活力在一定范围内为浓度依赖性,并具有明显的抗生素后效应(PAE)。,5,氨基糖苷类抗生素的药代动力学,吸收：胃肠道不吸收或极少吸收，胃肠疾病时,吸收增加。肌注吸收迅速且完全,符合一级动力学过程。静脉内给药,浓度随剂量而异。难以进入细胞内、中枢神经系统和眼部。分布：除链霉素外,很少与血清蛋白结合。分泌液和组织中的浓度低, 肾皮质和内耳内淋巴及浓度高。脑脊液药物浓度则不到血药浓度的1%, 胎儿血药浓度约为母体的25%。代谢：肾功能正常时,血浆T1/2为2h3h，肾功能减退时,其浓度与T1/2均明显增加。
4、排泄：氨基糖苷类几乎完全以原形经肾小球滤过排出，其排泄符合一级动力学过程,尿药浓度极高,但肾功能减退时尿药浓度可显著减低。,6,氨基糖苷类抗菌药物的不良反应1.耳毒性,前庭功能损害： 表现为：眩晕、呕心、呕吐、平衡失调等 见于庆大霉素和链霉素耳蜗功能损害： 表现为：耳鸣、听力减退，其程度、发生概率与剂量及疗程大致呈正相关。早期变化是可逆的，但超越一定程度后即不可逆转。严重者可致耳聋 多见于阿米卡星和卡那霉素,7,2.肾毒性,与用量疗程密切相关是药物在肾皮质部蓄积及对近曲小管高亲合性所致，一般可逆。易发生人群： 老年、休克、脱水、原有肾病的患者； 合用多粘菌素、头孢第一、二代等肾毒性药物的患者,
5、8,3 .神经肌肉阻滞作用 骨骼肌收缩无力 一旦发生可用新斯的明或葡萄糖酸钙抢救。4 .过敏反应,可引起嗜酸性粒细胞增多、各种皮疹、药热等，甚至过敏性休克。尤以链霉素的过敏性休克发生率高（仅次于青霉素）。,9,其他不良反应,药物过敏造血系统毒性反应二重感染,10,氨基糖苷类抗菌药物的耐药机制和控制耐药性的策略,主要耐药机制为:1.氨基糖苷类钝化酶的产生,是临床上耐药性的最重要原因。2.细胞壁渗透性改变或细胞内转运异常,多见于对阿米卡星耐药的细菌。3.作用靶位的改变,使药物进入菌体后不能与核糖体结合而发挥抗菌作用,较少见。控制耐药的策略包括1.对氨基糖苷类抗生素进行结构改造。2.使用钝化酶抑制剂
6、。3.合理的临床用药。,11,氨基糖苷类抗生素的合理用药,根据药敏试验选择适当的抗生素，避免局部给药,实行个体化给药,必要时需作血药浓度测定。失水者、第8对脑神经损害者、重症肌无力或帕金森病患者及肾功能损害者应慎用本类药物新生儿和婴幼儿应慎用,因为药物在内耳停留时间更长。采用一种长间隔给药法(1日1次给药法)，其将传统的1日多次给药的总量1次给予。此法能获得较传统给药法相同或更好的治疗效果,安全性相当,甚至更安全。,12,氨基糖苷类抗生素的临床应用注意事项,不用作轻中度感染和门诊一线用药。通过胎盘进入胎儿循环引起先天性耳聋,孕妇避免使用。肾功能减退者应采取较小治疗量。疗程不宜超过2周,应用时应
7、监测听力、尿常规及肾功能、前庭功能,有条件的应监测血药浓度。出现药源性毒性反应,应立即停药,可应用血管扩张药、能量合剂、多种维生素和钙剂等治疗。尽量避免与加重毒性作用的药物联用,如头孢噻吩、呋塞米、 万古霉素、肌松药、碱性药物(碳酸氢钠、氨茶碱)等。与-内酰胺类药物混合可导致互相失活，联合应用时应分瓶滴注。对于肾功能减退者,给药间隔时间可适当延长。加强药物不良反应监测,及时发现问题,及时停换药。,13,常用氨基糖苷类类药物链霉素,口服难吸收，肌注给药。与异烟肼或利福平联用，对结核杆菌有强大的杀菌作用。首选鼠疫和兔热病治疗。易产生耐药性，且持久不变，甚至出现耐药菌株。有单向交叉耐药性,14,庆大霉素,口服不吸收，硫酸盐易溶于水且稳定。绿脓杆菌有效，对革兰阳性菌中金葡菌作用较强。可致少数儿童不可逆迟发性耳聋。,15,妥布霉素,抗绿脓杆菌作用比庆大强24倍，且对庆大耐药的绿脓杆菌也有效。常与羧苄西林合用治疗耐药绿脓杆菌。,16,知识点,对绿脓杆菌作用最强的是：妥布霉素可治疗结核病的氨基糖苷类药物是：链霉素、卡那霉素鼠疫首选：链霉素氨基糖苷类中耳肾毒性最低的是：奈替米星氨基糖苷类中肾毒性最大的是：新霉素,17,谢谢,18,
