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1、请在培训记录上签字 将您的手机调到无声状态,温 馨 提 示,2010版GMP对纯化水系统的要求与验证,2,3,制药用水系统的组成,制药用水系统的设计理念,目录Index,4,微生物控制,1,制药用水系统与药典GMP,2,3,制药用水系统的组成,制药用水系统的设计理念,目录Index,4,微生物控制,1,制药用水系统与药典GMP,纯化水的药典要求Pharmacopoeia Requirement of PW,纯化水的药典要求Pharmacopoeia Requirement of PW,CP药典和EP药典在不同温度下对电导率的要求,新版GMP对于制药用水系统的要求SFDA GMP Require
2、ment of Pharma. Water System,第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准，水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。第一百条 应当对制药用水及原
3、水的水质进行监测，并有相应的记录。第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。,欧盟GMP对于制药用水系统的要求EU GMP Requirement of Pharma. Water System,Water treatment plants and distribution systems should be designed, constructed and maintained so as to
4、 ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70. 水处理设施及
5、其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70以上保持循环。,新版GMP的更新EU GMP Requirementof Pharma. Water System,2010新版药典采用更科学的分析方法来检测水质质量引入电导和TOC等检测指标。2010新版GMP引入“质量源于设计”理念。2010新版GMP强调纯化水的制备、储存和分配的核心是防止微生物的滋生。2010新版GMP强调标准操作规程在系统清洗消毒和微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时的重要性2010新版GMP强调文件系统的完善性和可追
6、溯性。2010新版GMP强调系统对系统运行时水质的检测和记录，要求采用便于趋势分析的方法保存数据。,2,3,制药用水系统的组成,制药用水系统的设计理念,目录Index,4,微生物控制,1,制药用水系统与药典GMP,净化水过程EU GMP Requirementof Pharma. Water System,制水设备,存储系统,分配SKID,用点管网系统,生产单元,储存与分配单元,净化水过程EU GMP Requirementof Pharma. Water System,预处理,中处理,后处理,饮用水,纯化水,水溶液,H2O,截留,净化水过程EU GMP Requirementof Pharm
7、a. Water System,典型纯化水系统综合配置图,呼吸过滤器,呼 吸 过滤器,呼 吸 过滤器,总有机碳,原 水,反 渗 透 水,EDI,UV,PW储罐,UV,往使用点方向,回 水,TOC,微滤,氯化 罐,砂滤,软化器,中间 储罐,反渗透,絮凝剂,水箱,巴氏消毒器,R1,R2,R3,活性炭,精密过滤,巴氏消毒器,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,1、多介质过滤器,一般称为机械过滤或砂滤，过滤介质为不同直径的石英砂分层田庄，上大下小，通常情况下孔隙率应允许去除微粒尺寸最小1040um主要用于过滤除去原水中的大颗粒、悬浮物、胶体及泥沙，
8、同时降低SDI（污染指数）,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,2、活性炭过滤器,主要去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部分重金属等有害物质，过滤介质由颗粒活性炭（如椰壳、褐煤或无烟煤）构成，经处理后出水余氯0.1ppm,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,3、软化器,通常由装满树脂的容器、树脂、阀、调节器以及控制系统组成，置换出水中的钙、镁离子，降低水的硬度、以防止在RO膜上表面结垢，出水硬度达到1.5ppm。,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. W
9、ater System,4、反渗透系统,主要承担脱盐任务。包括反渗透给水泵、阻垢剂加药箱、还原剂加药箱、5um精密过滤器、一级RO、NaOH加药装置、二级RO、清洗装置,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,阻垢剂加药箱：防止反渗透浓水中的碳酸钙、碳酸镁等难容的盐浓缩后析出结垢堵塞反渗透膜；是否安装取决于原水水质与使用者的实际情况,NaOH加药箱：在二级反渗透前加入NaOH溶液，用于调节进水PH，使CO2气体以离子形式溶解于水，通过二级反渗透去除,反渗透装置：去除一些有机大分子，小颗粒、细菌、内毒素等使用化学剂消毒,制药用水系统的组成The
10、Make-up of Pharma. Water System,两种RO膜操作参数,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,5、离子交换（DI）,包括阳离子和阴离子树脂及相关的容器、阀门、连接管道、仪表及再生装置等，主要作用是去除盐类,树脂的再生对环境的污染和操作比较繁琐，建议不适用,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,6、电去离子装置（EDI）,包括反渗透产水箱、EDI给水泵、EDI装置、阀门、管道、仪表、控制系统等，主要作用是进一步去除盐类,制药用水系统的组成The Make-up of
11、 Pharma. Water System,7、紫外灯,是一种非常普遍的用来抑制微生物生长的装置，紫外灯可以消灭微生物,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,8、换热器,换热器可以是板式或列管式，主要用于预处理部分、反渗透装置及EDI装置的消毒优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,9、罐,首选立式放在制水间，而不是洁净区安装疏水滤芯的除菌空气滤器热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全应能排净加装适当数量的喷淋
12、球避免多罐设计,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,10、泵（Pump）,卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料应该变频控制，以实现回水流速的要求最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换,11、呼吸器（Rebreather）1、疏水性材料(PTEF和PVDF),滤芯 0.2m，2、需有效防止生产中可能在滤芯表面产生的冷凝水，保证滤芯的干燥通畅，通常用夹套加温。3、完整性测试,制药用水系统的组成The Make-up
13、of Pharma. Water System,12、阀（Valve）卫生阀门纯化水可选蝶阀*、隔膜阀注射用水可选蝶阀*、隔膜阀阀门安装应符合说明书要求,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,13、仪表（Meter）回水电导率、TOC、流量计等等纸式记录仪记录回水电导率、TOC结构：卫生材料：相适应仪表应在全量程保证精度和可靠性仪表选择和安装应减小潜在的污染可能在可能出现工艺不符合要求处安装仪表安装要按仪表制造商的要求易接近、易维护,制药用水系统的组成The Make-up of Pharma. Water System,制药用水系统的组成T
14、he Make-up of Pharma. Water System,材质焊接粗糙度流速死角取样钝化可排放性红锈,FDA, 欧盟GMP,中国GMP都没有指明具体的材料，只有WHO指明如果用不锈钢至少为316L。另外ISPE,PDA等协会亦推荐为316L。密封圈：PTEF, EPDM(三元乙丙橡胶) 等。,材质material,焊接 Welding,全自动轨道焊机（定期校验）。完善的SOP作业指导文件。自动焊机打印记录，形成完整的焊接记录焊接根据SOP检查，内窥镜摄像检查专业的施工人员（焊工证）独立的焊接室操作，保证焊接质量,内窥镜检测Endoscope Inspection,焊接质量标准 We
15、lding Quality Standard,通常内窥镜的检查比列是手工焊100%，自动焊不少于20%，目前国内没有洁净管道焊接合格的标准，参照采用ASME BPE标准,WHO要求不大于0.8m(Ra),机械抛光（电抛光）ISPE：0.41.0m(Ra),机械抛光（电抛光）中国验证指南2003：电抛光2010版GMP指南：一般为0.8m(Ra),粗糙度Roughness,Mechanical PlusElectropolish(Ra 0.25 -0.4 m),MechanicalPolish Only(Ra 0.4 -0.5 m),粗糙度反映材料表面不平度，常用“轮廓算术平均偏差”Ra表示，粗
16、糙度数值越小表明表面越平滑。,ISPE:对于常温储存和分配系统，末端回水流速大于3 feet/s （0.914m/s）。 在湍流区Reynolds numbers 2100，一般建议1.5 m/s,流速Flow Rate,1、美国高纯水检查指南：L6D2、ISPE指南: L3D3、ASME BPE: L2D4、WHO： L1.5D5、最近流行的0D概念,死角Dead leg,D,6D,3D,D,钝化液（ISPE建议）： 1) 硝酸溶液(HNO3)（强氧化性，钝化酸） 2）柠檬酸(Citric acid)+柠檬酸铵(Ammonium citrate)溶液 （清洗酸，非钝化，常加螯合剂） 3）磷酸
17、溶液(Phosphoric acid)（弱氧化性，非钝化酸）铬氧化膜(Chromium oxide film)厚度范围0.5-5.0nm,平均2.0-3.0nm,钝化Passivation,钝化前清洁：1）钝化前应要求确认清洁，切断水的自由表面检测，钝化方法验证：1）硫酸铜试验：检测结果产生铜色沉淀和同色斑点不明显； 2）高铁氰化钾滴定试验：在30秒内形成的深蓝色不明显,使用点的风险程度系统的目标品质使用点水质的失效频率取样的可靠性,取样Sampling,取样Sampling,可排放性 discharge,水平管路斜度：0.51%,安装注意点 notice,安装注意点 notice,选择偏心变
18、径,同心变径,安装注意点 note,2,3,制药用水系统的组成,制药用水系统的设计理念,目录Index,4,微生物控制,1,制药用水系统与药典GMP,制药用水系统的核心The Key-Point of Pharma. Water System,核心,防止微生物繁殖,质量源于设计,防止颗粒物污染,制药用水系统的核心The Key-Point of Pharma. Water System,质量,隔膜阀,卫生泵,仪器仪表,抛光管道,呼吸器,紫外杀菌,臭氧发生器,热交换器,质量可靠的原件Material with Better Quality,国际上通用的V型图,用户提出相关设计要求：GMP要求安全
19、要求控制系统要求监测系统要求灭菌方式要求系统管线材质要求施工焊接要求文件系统要求,客户需求URS,设计文件确认系统基本生产参数的确认主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）关键仪表的确认（量程、精度等）施工程序的确认（焊接、坡度、死角、压力测试、钝化等）系统功能的确认（主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方式等）偏差报告.需要有以下文件： 设计说明计算书系统流程图（P&ID)管道平面布置图设备清单仪表清单,设计确认DQ,安装确认IQ,文件确认P&ID和布局图的检查组件安装的检查仪表和仪表校准的检查材料和表面抛光的检查组件结构的检查死角的确认焊接文件排放能力的确认水压测试的确认脱脂钝化的确认公用设施的
20、确认控制系统硬件组件的检查控制系统软件配置的检查偏差报告,验证仪器校准的确认人机界面的确认运行程序的确认报警和联锁检查生产参数的确认峰流量的确认系统消毒/灭菌的确认偏差报告,运行确认OQ,性能确认PQ,2,3,制药用水系统的组成,制药用水系统的设计理念,目录Index,4,微生物控制,1,制药用水系统与药典GMP,微生物控制microorganism control,减轻的基本方法：维持臭氧水平在0.02ppm到0.2ppm之间连续的湍流；升高温度合适的坡度光滑和洁净的表面，减少营养物质蓄积经常排放，冲洗或消毒排水管道的空气间隙确保系统无泄露维持系统正压,促进微生物生产条件：1、停滞状态和低流
21、速区域；2、促进微生物生长的温度（1555）；3、供水的水质差。,生物膜biomembrane,细菌生产周期性曲线,巴斯德消毒Pasteurization,原理： 在一定温度范围内，温度越低，细菌繁殖越慢；温度越高，繁殖越快。但温度太高，细菌就会死亡。不同的细菌有不同的最适生长温度和耐热、耐冷能力。巴氏消毒其实就是利用病原体不是很耐热的特点，用适当的温度和保温时间处理，将其全部杀灭。但经巴氏消毒后，仍保存小部分无害或有益、较耐热的细菌或细菌芽孢。 80度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活 大多数嗜热菌在73度时就停止生长 大多数病原菌在50-60度以上就停止生长 微生物的营养体在60度以上就
22、停止生长处理时间：80处理12小时使用范围：适用于活性炭过滤器、软化器、RO/EDI和后端储存循环管路,紫外线作用Ultraviolet rays,杀菌：纯化水消毒。在波长为253.7nm的紫外线的照射下，水中的各种细菌，病毒，微生物及其他病原体的 DNA-RNA受到破坏，从而阻止细胞再生。光化学反应：降低TOC。水在185nm的紫外线的照射下发生光化学反应，生成羟基自由基（OH），其具有强氧化性，能氧化水中的一部分有机物。 催化分解作用：破除臭氧。水中的污染物或臭氧在253.7nm的紫外线的作用下逐步氧化成低分子中间产物，最后生成二氧化碳（CO2）和水（H2O）。,紫外特点：紫外线不能完全“
23、灭菌”对水的流速有严格要求带来辐射的再污染紫外灯管寿命有限,臭氧杀菌机理Ozone disinfection mechanism,臭氧杀菌机理以氧化作用破坏微生物膜的结构实现杀菌作用。,臭氧的发生及常用浓度1、臭氧的半衰期仅为30-60min。由于它不稳定、易分解，水中保持臭氧浓度为0.1-0.2mg/L（100200ppb）； 2、产生臭氧的方法：通过放电法制得。电解法，将水电解变成氧元素，然后使其中的自由氧变成臭氧。3、使用水电解系统（主要优点是： 没有离子污染； 纯化水用来产生臭氧的原料，没有来自系统外部的其他污染 臭氧在处理过程中一生成就被溶解，即可以用较少的设备进行臭氧处理。,防止微
24、生物污染,问题讨论,为什么多选软化而不是加阻垢剂？,阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。操作容易但有一个重要的缺点：验证困难按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。,红锈主要成分是3价铁氧化物,红锈现象？rouge,另外超过85 ，系统将更容易产生”rouge”（红铁锈）,储罐后面的过滤器使用？,一般而言，对于任何的纯化水系统而言，不推荐使用储罐后面的过滤，在过滤器的前面一侧细菌会繁殖，另外顾虑过滤器签字的滋生物聚集，这可能增加了微生物生长机会。系统设计应以所获得储罐前的水质为基础，不能依靠储罐后面的过滤器对水进行纯化处理,谢谢,
