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1、缺血-再灌注损伤的发病机制Mechanism Underlying Ischemia-Reperfusion Injury,What is reperfusion injury? Why is it important?,R.G. is a 48-year-old man who suffered an acute anterior myocardial infarction and received fibrinolytic therapy. The patient died 12 hours after reperfusion. K.R. is a 68-year-old diabetic
2、 woman who underwent conventional coronary artery bypass graft surgery and developed low output syndrome after reperfusion postoperatively.,概念(Concept),缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血-再灌注损伤.,概念(Concept),氧反常（oxygen paradox）：用低氧或无氧液灌注后再恢复正常氧供应器官的损伤不见恢复反而更趋严重。 pH反常（pH paradox）：器官在再灌注时pH从酸性恢复到正常时细胞损伤加重的现
3、象。 钙反常（calcium paradox）：器官在无钙溶液灌流后恢复正常含钙溶液灌流导致的细胞外钙离子大量内流而引起细胞损伤加重的现象。,缺血-再灌注损伤发生的条件 Conditions Predisposing to Ischemia-Reperfusion (I/R) Injury,缺血时间的长短再灌注时灌流液的条件（灌注液的成分，灌流温度，压力等) 组织器官缺血前的功能状态（缺氧耐受性，侧枝循环，高胆固醇血症，糖尿病，高血压）,问题：缺血-再灌注损伤？氧反常,钙反常,和pH反常？,缺血-再灌注损伤的发生机制Mechanisms of I/R Injury,自由基的损伤作用（Injur
4、y by Free Radicals）钙超载（Calcium Overload）血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用（Interaction between endothelial cells and neutrophils）,指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子。为表达不配对电子，常常在其分子式后方或上方加一个点（如R）。,自由基（Free Radicals),氧自由基（Oxygen Free Radicals）,活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS):超氧阴离子,羟自由基,单线态氧 (singlet oxygen, 1O2),过氧化氢(h
5、ydrogen peroxide, H2O2）.,氧自由基: 由氧衍生的自由基.超氧阴离子（superoxide anion, O2 ）羟自由基（hydroxyl radical, OH）,脂性自由基:氧自由基与不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物.烷自由基（L）烷氧自由基（LO）烷过氧自由基（LOO）,脂性自由基（Lipid Free Radicals）,其它: 如氯自由基(Cl),甲基自由基(CH3),一氧化氮(NO),过氧亚硝基(OONO-),抗氧化物酶 (Antioxidant Enzymes),H2O2ROOH,H2OROH,NADP+,谷胱甘肽氧化酶,+ H2O,谷胱甘肽还原酶,N
6、ADPH + H+,问题：氧自由基？活性氧？超氧物岐化酶,过氧化氢酶,谷胱甘肽氧化酶催化何种反应?,黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）中性粒细胞（Neutrophils）线粒体（Mitochondria）,活性氧与缺血-再灌注损伤ROS & I/R Injury,黄嘌呤氧化酶与缺血-再灌注损伤Xanthine Oxidase & I/R Injury,黄嘌呤氧化酶理论的一些注意点Some Issues Related to the Xanthine Oxidase Hypothesis,动物种类，器官，组织分布差异（主要存在于肝和肠道。在人，猪和兔的心含量很低）。黄嘌呤脱氢酶转为
7、氧化酶的量及时间不能解释一些器官的I/R发生。黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸为ROS,RNS清除剂。缺氧条件下黄嘌呤氧化酶可还原硝酸盐，亚硝酸盐为一氧化氮。一氧化氮可减轻I/R损伤。,中性粒细胞与缺血-再灌注损伤Neutrophils & I/R Injury,呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发（oxygen burst）：中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加的现象。,线粒体与活性氧Mitochondria & ROS,线粒体与活性氧Mitochondria & ROS,rotenone,myxothiazol,antimycin A,TTFA,线粒体与缺血-再灌
8、注损伤Mitochondria & I/R Injury,I/R增加ROS释放，抑制线粒体源的ROS生成可降低I/R损伤。I/R降低线粒体超氧物岐化酶活性，含量，及mRNA。升高线粒体内ROS清除剂含量可降低I/R损伤。,Plasma membrane: lipoxygenases, cyclooxygenases, NADPH oxidaseMitochondria: electron transport system Cytosol:xanthine oxidase, hemoglobin, catecholamines, riboflavin, Transition metals (Fe
9、2+/3+, Cu1+/2+)Peroxisome:oxidases, flavoproteinsEndoplasmic reticulum:mixed-function oxidasecytochromes P-450 and b5,Cellular Sources of Free Radicals,氧自由基损伤发生机制Mechanism Underlying the Injury Caused by Oxygen Free Radicals,1. 膜脂质过氧化 膜结构破坏,膜蛋白质功能抑制,ATP生成减少2. 蛋白质分子肽链断裂,酶的巯基氧化,蛋白及某些酶相互交联、聚合 蛋白质变性和酶活性
10、降低3. DNA断裂和染色体畸变4. 诱导炎症介质产生,问题：氧自由基损伤发生的机制?,钙超载的发生机制:激活Na+/Ca2+交换Mechanism of Calcium Overload:Activation of Na+/Ca2+ Exchanger,钙超载的发生机制: 生物膜损伤Mechanism of Calcium Overload: Membrane Injury,钙超载引起缺血再灌注损伤的机制Mechanism of I/R Injury Induced by Calcium Overload,激活Ca2+依赖性的磷脂酶 膜磷脂分解, 膜受损激活Ca2+依赖性的蛋白酶，加速XD转
11、化为XO，促进ROS生成; 膜受损大量Ca2+在线粒体内以磷酸钙的形式沉积，干扰氧化磷酸化过程，使ATP生成减少4. 核酸内切酶 核染色质受损,问题：钙超载发生的Na+/Ca2+交换机制?,27,可编辑,血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用Interaction between Endothelial Cells and Neutrophils,再灌注时:,Mechanisms Mediating Increased Leukocyte-Endothelial Adhesion,缺血-再灌注损伤时机体的功能变化Functional Changes in I/R Injury,一些其它器官在缺血
12、-再灌注损伤过程中的变化特点：心脏,脑，肺，胃肠道。,缺血-再灌注对心脏的损伤Functional Changes of the Heart in I/R Injury,无复流现象 心肌顿抑 再灌注性心律失常 心肌坏死,无复流现象 (No-Reflow Phenomenon),解除缺血原因后缺血组织得不到充分血液灌流。,Genesis of No-Flow Phenomenon,问题：无复流现象及机制?,心肌并未因缺血发生不可逆性损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后的一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。,心肌顿抑（Myocardial Stunning）,可逆性I/R损伤,心肌
13、顿抑的发生机制Mechanisms of Myocardial Stunning,再灌注性心律失常Reperfusion Arrhythmias,缺血心肌和正常心肌之间因传导性和不应期存在差异，可导致兴奋折返的发生增多的儿茶酚胺作用于受体，使得心肌自律性增高、纤颤阈值降低活性氧和钙超载导致心肌细胞损伤、ATP生成减少、ATP敏感性钾通道激活等改变心肌电生理特性,问题：心肌顿抑的定义及发生机制？,胃肠道在缺血-再灌注损伤过程中的变化特点(I/R Injury of Gastrointestinal Tract),小肠血管内皮细胞中的黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶活性为各脏器中最高，再灌注时易于产生大
14、量ROS。严重的肠I/R损伤的特征为广泛的肠上皮坏死，固有层破损、出血及溃疡，造成广泛的肠吸收功能障碍，肠黏膜通透性增高，大量细菌、内毒素等入血，造成菌血症或内毒素血症。,脑在缺血-再灌注损伤过程中的变化特点(I/R Injury of the Brain),脑对缺氧最敏感，其活动主要靠有氧氧化提供能量，缺血时间长可引起不可逆性损伤。脑是一个富含磷脂的器官，脂质过氧化是脑I/R损伤的主要原因。 脑最明显的组织学变化是脑水肿及脑细胞坏死。脂质过氧化是脑水肿的主要原因。,肺在缺血-再灌注损伤过程中的变化特点(I/R Injury of the Lungs),肺是全身静脉血液回流的滤器。创伤和休克复
15、苏时常导致代谢产物、炎症细胞及炎症介质等从缺血周围组织流出滞留于肺，产生大量ROS等毒性物质，造成肺损伤。肺I/R损伤主要表现为肺水肿和肺出血,缺血-再灌注损伤防治的原则 Principles of the Treatment of I/R Injury),尽量缩短缺血时间控制再灌注条件(低压低流灌流可避免再灌注时因氧和液体量的供应突然增加而引起大量ROS生成及组织水肿；低温可降低减少代谢产物聚积；低pH可抑制磷脂酶和蛋白酶对细胞的分解，减轻Na+/H+交换的过度激活；低钙可减轻钙超载所致的细胞损伤)。,缺血-再灌注损伤防治的原则 Principles of the Treatment of
16、I/R Injury),清除氧自由基补充能量中性粒细胞抑制剂腺苷可通过解除微血管痉挛；抑制中性粒细胞粘附，减少ROS生成；减少血小板聚集；恢复内皮细胞和心肌细胞的能量贮备等机制减轻I/R损伤。,缺血-再灌注损伤防治的原则 Principles of the Treatment of I/R Injury),细胞保护剂,在缺血期使用山莨菪碱、牛磺酸、糖皮质激素等细胞保护剂或稳定细胞膜制剂，可减轻细胞I/R损伤。反复短暂的缺血可以调动机体组织的内在保护机制，使机体对随后出现的更长时间的严重缺血产生耐受性，称为缺血预处理（ischemic preconditioning, IPC）。,The siz
17、e of an infarct resulting from a 40-min occlusion of a branch of a dogs coronary artery could be greatly reduced if the heart were subjected to 4 brief periods of 5 min of ischemia and 5 min of reperfusion prior to sustained ischemia. The heart adapted itself within minutes to become resistant to is
18、chemia-induced infarction.Murry CE et al. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 74:11241136, 1986.,Ischemic Preconditioning (PC, IPC),Acute preconditioning:(classical preconditioning) within 2 h protein synthesis-independentDelayed precondit
19、ioning:(ischemic tolerance) 24 h - 72 h after the initial insult altered gene expressionsynthesis of proteins (antioxidant enzymes, NO synthase, etc.).,Limit or spare infarct sizeMitigate myocardial stunningImprove Arrhythmias,Cardioprotections by PC,Blunt the impaired endothelial-dependent relaxati
20、on.Ameliorate capillary plugging, leukocyte adhesion, and emigration.Reduce venous protein leakage effects of prolonged ischemia.,Microcirculation Protections by PC,问题：缺血预处理?,Vocabulary,ischemia-reperfusion injury (缺血-再灌注损伤)oxygen paradox, calcium paradox, pH paradox (氧反常,钙反常,pH反常)reactive oxygen sp
21、ecies (ROS,活性氧)oxygen free radicals (氧自由基)superoxide anion, hydrogen peroxide, hydroxyl radical (超氧阴离子,过氧化氢,羟自由基)antioxidant enzymes （抗氧化物酶)xanthine oxidase(黄嘌呤氧化酶)respiratory burst (呼吸爆发),oxygen burst (氧爆发）calcium overload (钙超载)no-reflow phenomenon (无复流现象)myocardial stunning (心肌顿抑）ischemic preconditioning (缺血预处理),Thanks! 谢谢！,54,可编辑,
