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1、难治复发的特发性血小板减少性,紫癜的治疗,定,义,?,特发性血小板减少性紫癜（,Idiopathic Thrombocytopenia,Purpura, Immunogenic Thrombocytopenic Purpura,，,ITP,）：,?,血小板免疫性破坏导致外周血中血小板减少，以致广泛的皮肤、,黏膜或内脏出血；实验室检查有骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，,血小板生存时间缩短，出现抗血小板自身抗体。,病因和发病机制,?,感染,：细菌或病毒,?,免疫因素：,淋巴细胞异常,?,血小板抗原特异性的,T-,和,B-,淋巴细胞。,?,T,辅助淋巴细胞异常。,?,抗体介导的血小板减少,?,抗体介导的
2、血小板清除,?,抗体介导的巨核细胞功能障碍,?,CTL,介导的血小板裂解,自身反应性抗体介导的血小板清除,Zucker-Franklin D &,Karpatkin S,N Engl J Med 1977;297:517,血小板在,内皮网状系统中,被吞噬,自身反应性抗体介导的血小板清除,T,细胞介导的血小板破坏,Olsson B, 2003,?,对自身血小板抗原的免疫失耐受,?,血小板糖蛋白特异性,T,细胞寡克隆增生,(Zhu P 2005, Fogarty PF 2003),?,血小板糖蛋白特异性,T,细胞凋亡异常,（,Olsson B 2005,）,?,无能,T,细胞,（,Anergize
3、d T cells,）对血小板糖蛋白特异性,T,细胞的,增殖与抗体生成有抑制作用,(Peng J 2003; Zhang XL 2007),?,肝与脾作用,?,脾可产生血小板相关抗体（,PAIg,），,1/3,血小板滞积于脾,?,肝脏也会破坏血小板,?,其它因素,?,雌激素抑制血小板生成，并刺激单核,-,巨噬细胞清除已与抗体,结合的血小板,?,毛细血管脆性增加,临,床,表,现,?,急性型,?,常见于儿童，多在发病前,12,周有上呼吸道感染或病毒感染，起病,急骤，部分可有畏寒、寒战、发热。,?,慢性型,:,?,多见于青年女性，起病隐袭。,?,急、慢型,ITP,的临床症状的异同点如下表：,急性型,
4、慢性型,年龄、性别,儿童多见,青年女性多见,诱因,感染,无,起病,急骤,缓慢,出血,严重、常有粘膜、内脏出血,皮肤瘀点、瘀斑，月经,过多,血小板,20,10,9,/L,3080,10,9,/L,巨核细胞,增多或正常，体小，幼稚型比例,增高。无血小板形成,增多或正常，胞体大小,正常，颗粒型比例增多，,血小板形成减少。,血小板生存时间,16,小时,13,天,病程,26,周，可自行缓解,反复发作,?,至少,2,次化验血小板计数减少，,血细胞形态无异常,。,?,脾脏一般不增大。,?,骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。,?,排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先,天性血小板减少、自
5、身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱,导的血小板减少等。,?,诊断,ITP,的特殊实验室检查,ITP,国内专家共识（修订）,ITP,的诊断,?,诊断,ITP,的特殊实验室检查：,血,小,板,膜,抗,原,特,异,性,自,身,抗,体,检,测,：,MAIPA,（,Monoclonal,antibody,immobilization of platelet antigen assay,）法检测抗原特异性自身,抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于,ITP,的,诊断。但实验方法尚待标准化。,血小板生成素（,TPO,）,可以鉴别血小板生成减少（,TPO,水平升高）和血小板,破坏增加（,TP
6、O,正常），从而有助于鉴别,ITP,与不典型再障或低增生性,MDS,。,幽门螺杆菌检测、,HIV,、,HCV,ITP,国内专家共识（修订）,ITP,的诊断,ITP,治疗时机,?,鉴于,ITP,的良性疾病性质：,致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是真菌等感染以及激,素等并发症），其发生率大致相当，应尽量避免过度治疗。,PLT,30,10,9,/L,，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活,动，可不予治疗。,以上选择应充分考虑患者意愿。,治,疗,目,的,?,控制出血症状,?,减少血小板破坏,?,提高血小板数,一,般,治,疗,?,限制活动,?,避免外伤,?,避免使用影响血小板功能的
7、药物,肾上腺皮质激素,?,剂量：泼尼松12mg/kgd，晨顿服或分,3,次口服，当出血停止、,血小板数上升至正常或接近正常后逐渐减量，用小剂量,(510mg/d),维持,36,个月,?,地米,40mg/d,4,甲强,1g/d,3,两周重复，连用,3,个周期。,脾,切,除,?,适应证,?,慢性,ITP,，用糖皮质激素治疗,36,个月无效者,?,糖皮质激素依赖,?,糖皮质激素禁忌,?,51,Cr,标记血小板示脾区放射指数较高，或脾与肝比值增高者,?,禁忌证,?,2,岁以下患儿,?,不能耐受手术者，如心脏病或妊娠期患者,?,儿童,ITP,有自限性，脾切除影响儿童免疫功能，诱发难以控制的感,染，一般不
8、选择脾切除术治疗,什么是难治性,ITP,?,难治性,ITP,：,指满足以下所有,三个条件,的患者：脾切除,后无效或者复发,;,仍需要治疗以降低出血的危险；除,外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为,ITP,。,Refractory ITP,Mortality in refractory patients,Author Haemorrhage-related deaths Deaths due to infection,Shatner et al 1994 1/120-480 (0.8%),2/120-480 (1.6%),George et al 1996 25/465 (5%) NR,Coh
9、en et al 2000,49/1817 (2.6%),NR,Vianelli et al 2001,1/33 (3%) 0/33,Portielje et al 2001,1/12 (8.3%),1/12 (8.3%),McMillan et al 2001,3/13 (23%),2/13 (15%),Total,80/2460 (3.2%),5/178 (2.8%),出,血,事,件,计,数,/,(,人,*,年,）,致死性出血,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,40,60, 60,非致死性出血,2.5%,7.
10、3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,40,60, 60,72%,Cohen YC,et al. Arch Intern Med,2000; 160:1630,1638.,出血风险（按年龄分组）,年龄,(,岁）,年龄,(,岁）,Rituximab,治疗,ITP:,主要机制,清除,CD20+B,细胞克隆,?,1,、补体激活（,complement activation,）,?,2,、,ADCC,（,antibody-dependent cytotoxicity,）,?,3,、诱导凋亡（,apoptosis induction,）,?,4,、
11、抗增殖效应（,antiproliferative effect,）,?,5,、,Fc,受体多态性（,Fc receptor polymorphism,）,增加,Treg,细胞数量，改善其功能,Rituximab,在,ITP,中的应用,复发、难治性,ITP,对部分切脾无效的患者有效，以,Rituximab,代替切脾，作为,ITP,二线治疗的新选择,Rituximab,治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效,美罗华在治疗,ITP,中的地位：,2005,年,美罗华作为脾,切除术后失败,的患者的治疗,选择,Annu.Rev.Med. 2005.56:425-42,美罗华在治疗,ITP,中的地位：,200
12、8,年,美罗华作为复发,/,激素依赖的患,者的治疗选择，,与脾切除术平行,British Journal of Haematology,2008,143,16-26,?,Rituximab+,地塞米松,Vs,单用地塞米松,治疗,ITP,的前瞻性随机研究,长期随访和最终分析结果,Francesco Zaja,et al.,ASH 2008,?,随机分组,?,- arm A,：口服,Dex 40 mg/d,，,d1-4,；,- arm B,：口服,Dex 40 mg/d,，,d1-4,，,rituximab 375 mg/m,2,iv,，,d7,14,21,28;,- arm A,患者中疗效未能持
13、续者（从,d30,至,6,个月末,PLT 20,10,9,/L,）可接受挽救治疗，方案同,arm B (Dex+rituximab),。,Results,?,arm A,患者中有,27,例治疗无效或疗效不能维持，进而接受了,Dex+ rituximab,挽救治疗,?,2,组均以女性患者居多，,arm A,的中位年龄,47,岁，,arm B49,岁,?,arm B,疗效明显优于,arm A,Results,?,arm B,患者的血清,rituximab,浓度与疗效无关,?,系统随访,6,个月以上（中位观察,18,个月，,range 10-34,月），,arm A,中,SR,患者,12,例，,ar
14、m B27,例，挽救治疗组,19,例,?,3,个组的复发率,(,血小板, 50,10,9,/L),分别为,25 % (3/12),，,11% (3/27),，,10.5% (2/19),?,arm A,和,arm B,的安全性指标均较好，且无显著差异。治疗期间无患者死亡,Conclusion,?,Dex+ rituximab,可提高疗效，安全性好,?,具体表现为延长疗效持续时间，降低复发率,?,部分患者长期无复发生存，提示可能有治愈潜能,?,该治疗不失为切脾前特别是不适合手术者的治疗选择,Rituximab,治疗,ITP,的用药方案,目前常用方案：,375mg/m,2,/w,，连用,4,周,小
15、剂量：,- 100mg/w,，连用,4,周,- 375mg/m,2,，仅用一剂,快速起效：,2,周内即见效，血小板计数逐渐升高，,6-10,周,达到峰值,迟发起效：,应用,6-10,周后起效，并快速达到峰值,平均起效时间：,5.5,周,平均维持时间：,10.5,月,Rituximab,治疗,ITP,的起效模式,TPO and ITP,?,对于难治性,ITP,#,部分患者可以有效提升患者血小板计数,#,协同其它治疗维持安全血小板水平,#,部分升高患者，有潜在血栓形成的可能,Tpo in ITP, Am J Hematol, 2002,第二代血小板生成素治疗,?,Two new thrombopo
16、ietic (TPO) receptor agonists,?,Romiplostim (AMG531,）,?,Eltrombopag,（,SB-497115,）,重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制,（,rh TPO,特比澳,; Romiplastin,雷米斯汀）,（,Eltrombopag,艾曲泊帕）,随机开放多中心研究观察,rhTPO,治疗,ITP,的疗效（,III,期）,?,入组病例：来自多中心的,140,例糖皮质激素治疗无效的,ITP,患者,?,随机分组：随机,1,：,1,比例分配到试验组和对照组。,?,治疗方法：两组在整个试验阶段均服用达那唑，,0.2,，每日三次，,试验结束后
17、可,继续使用。,-,试验组：,rhTPO 1.0,?,g/kg,（相当于,300,单位,/kg,），皮下注,射，每日,1,次，,疗程,14,天，若不,足,14,天血小板计数已经升至,100,?,109/L,则停用,rhTPO,。停用,rhTPO,后观察,14,天，整个试验时间共计,28,天。,-,对照组：在服用达那唑,14,天后，如血小板仍,20,?,109/L,加用,rhTPO,治疗，,1.0,?,g/kg,，皮下注射，每日,1,次，,疗程,14,天，若不足,14,天血小板计数已经升至,100,?,109/L,则停用,rhTPO,。停用,rhTPO,后观察,14,天，整个试验时间共计,42,
18、天。,试验方案流程图,第一阶段的有效率,王书杰，杨仁池，邹萍，,et al.,血栓与止血学,2010,，,15(4): 149-153,对照组第二阶段换用,TPO,后有效率,?,达那唑治疗,14,天无效的病人用,TPO,治疗仍有效，而,且与第一阶段,TPO,治疗效果相当,王书杰，杨仁池，邹萍，,et al.,血栓与止血学,2010,，,15(4): 149-153,（止血与血栓学，,2010,）,重组人血小板生成素治疗,ITP,停药后,反复,重组人血小板生成素及其受体激动,剂治疗,ITP,临床特点：,起效快，有,效率高,停药后,反复,应用特比澳维持治疗方案,目前应用,rhTPO,治疗部分激素无
19、效,/,复发,ITP,患者，剂量为,300U/kg qd,，连续,14,天。有效患者,rhTPO,剂量调整至,150U/kg,维持治疗，具体为,免疫抑制剂,?,长春新碱,1mg/W iv,或,iv drip,?,环磷酰胺1.53 mg/kgd或大剂量环磷酰胺（,CTX,）：,1.0,1.5g/m,2,，加入生理盐水中静滴，每,4,周,1,次，每疗,程,1,4,次。,?,硫唑嘌呤1.53.5 mg/kgd,?,环孢素,50mg/kg/d,，分,2,次口服，用,3,个月，显效后,逐渐减量，维持治疗,3,个月，有效率,52.9%,。,?,达那唑,成人,600mg/d,分,3,次口服，或与激素合用，,
20、血小板正常后逐渐减量至,50mg/d,，维持,1,年。有效率,占,61%,。,?,联合化疗（,COP,方案）：环磷酰胺,400mg/m,2,，静脉滴注，,每周,1,次；长春新碱,2mg,，静脉滴注，每周,1,次；泼尼松,40mg/m,2,d，口服，连续,5,天。每周为,1,疗程，连用,6,周，,有效率约,50%,左右,Autologous HSCT,治疗,ITP,?,EBMT study: 12 cases of refractory ITP by HSCT,?,Overall response rate : 57% (DFS over 5 years).,?,Passweg J, et al
21、. Semin Hematol. 2007,First report: 2 patients by Auto -HSCT,Patient 1 (43-year-old woman) Patient 2 (19-year-old man),The Lancet, 1997,急,症,处,理,?,大剂量丙种球蛋白,0.2,0.4,g/kgd,ivgtt,连续,5,天,?,输血及输血小板悬液,?,血浆置换,?,大剂量甲基泼尼松龙,1.0 g/d,iv,3,5,日一疗程,ITP,患者血小板安全值：,?,口腔科检查：,10,10,9,/L,?,拔牙,/,补牙：,50,10,9,/L,?,小手术：,50,10,9,/L,?,大手术：,80,10,9,/L,?,正常分娩,50,10,9,/L,?,剖腹产：,80,10,9,/L,?,对必须服用阿斯匹林、华法林等抗凝药患者，应使其血,小板计数维持在,50,10,9,/L,。,
