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1、难治性心力衰竭治疗进展,狄兰.托马斯,蒋介石,伊丽莎白.泰勒,聂荣臻,叶利钦,詹姆斯.门罗,詹姆斯.布朗,一、难治性心力衰竭的定义,难治性心力衰竭:也称顽固性心力衰竭指：心功能-级的充血性心力衰竭（CHF）患者, 在严格卧床休息的基础上， 经适当而完善的强心、利尿、血管扩张剂等治疗和转换酶抑制剂（ACEI）、受体阻滞剂治疗及消除合并症和诱因后，临床症状仍未得到改善甚至恶化，被称为难治性心力衰竭。,二、病因与诱因,1）大面积心肌损伤：如大面积心肌梗死（梗死面积左心室的40%）、多次心肌梗死、 合并右室心肌梗死、心肌广泛缺血、室壁瘤、弥漫性心肌炎、 扩张型心肌病等。 2）心脏机械性损伤： 如瓣膜严
2、重狭窄和/或关闭不全，瓣膜撕裂， 乳头肌或腱索断裂、室间隔穿孔等。 3）肺栓塞：可诱发肺动脉及支气管痉挛，常伴心动过速，,二、病因与诱因,4）心外因素：风湿活动，肺部感染、严重缺氧、甲状腺功能亢进或减低、糖尿 病、肝肾疾患、贫血、严重电解质紊乱（低钾、低镁、低钠）、酸碱平衡失调等。5）洋地黄中毒、利尿过度： 洋地黄中毒损害心肌收缩力，利尿过度除引起电解质紊乱外，还可造成血容量不足，均可加重动力衰竭。 6）心律失常：严重心动过缓、顽固性心动过速、病态窦房结综合征等。 7）钠盐摄入过多：加重体液潴留，并减弱利尿剂的治疗作用。,三、治疗原则,1、明确造成难治性心力衰竭的原因，并对病情进行全面评估；2
3、、治疗加重心力衰竭的因素和并发症；3、明确有无可以手术纠正的心脏疾患；4、重新复核以往的治疗方案；5、采取增强心肌收缩力和减轻心脏前、后负荷的措施。,四：治疗新进展,药物治疗：新型Na/K-ATPase抑制剂血管紧张素受体拮抗剂（ARB）腺苷受体拮抗剂抗焦虑治疗内皮素受体拮抗剂（ETRA)致炎细胞因子(TNF-)拮抗剂增强利钠肽系统钙增敏剂,非药物治疗：双心室同步化治疗（CRT）持续增加主动脉血流装置（CAFA)细胞移植健康教育和随访,药物治疗进展,1:强心治疗,洋地黄仍为主要的正性肌力药物，不能因为效果差而轻易停用。洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜的Na-KATP酶，使细胞内Na水平升高，促
4、进Na-Ca2交换，细胞内Ca2水平提高，从而发挥正性肌力作用。洋地黄的部分作用是与非心肌组织NaK-ATP酶的抑制有关，洋地黄还可抑制肾脏分泌肾素、降低神经内分泌系统的活性。因此 1）如无洋地黄过量的临床表现，结合血清地高辛浓度测定 结果，在短期内加大洋地黄剂量， 2）顽固性心力衰竭还可短期（35天）静脉应换用磷酸腺苷（CAMP）依赖性正性肌力药物，如肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制剂米力农。,2:扩血管治疗,血管扩张剂可分为三类； 1、主要作用于动脉的血管扩张剂乌拉地尔、苄胺唑啉、苯苄胺； 2、主要作用于静脉的血管扩张剂硝酸甘油和硝酸异山梨酯； 3、同时作用于小动脉和静脉的血管扩
5、张剂硝普钠。主要作用于小动脉的血管扩张剂可降低体循环阻力、降低心脏的后负荷、增加心排血量；主要作用于静脉的血管扩张剂，可增大静脉血池，减少静脉回流，降低心脏的前负荷，使心室舒张末期容量及压力减小，改善心室功能曲线，使心室能够从较小的舒张末期容量及心室壁张力进行收缩。,新型Na/K-ATPase抑制剂 -HORIZON-HF试验,多中心、随机、双盲实验(ACC2008年4月1日公布)120例急性心力衰竭综合症（AHFS）患者分组情况：安慰剂组 31人 Istaroxime 29人 0.5mcg/kg/min 30人 1.0mcg/kg/min 30人 1.5mcg/kg/min 均6小时静脉输注
6、结论：与安慰剂相比，所有剂量均可明显降低肺毛细血管嵌顿压。 应用最大剂量时可明显减少左室收缩末容积，增加心室舒张功能，并 改善心脏泵学功能。并使血压升高和心率下降。 Istarolxime 同时具有正性收缩和正性松弛作用，能增强心肌收缩和加快舒张，增强心脏的泵功能，不会降低急性心衰综合征（acute heart failure syndromes ，AHFS)患者的血压，也不会加快患者的心率。,5:腺苷受体拮抗剂,Rolofylline是一种新型选择性腺苷 A1 受体拮抗剂，作用机制： 1. 抑制肾小管近端钠重吸收，增加利尿作用 2. 作用于入球小动脉，阻断腺苷诱导的血管收缩作 用，增加肾脏血
7、流量和肾小球滤过率,5:腺苷受体拮抗剂-rolofylline,PROTECT研究背景(ESC2009) 随机安慰剂对照试验，对急性心力衰竭和容量负荷过度而住院的患者，应用rolofylline评价其对充血性心力衰竭和肾功能受损的治疗效果。2033名因心衰住院24小时以内，伴有液体负荷过重、肾功能受损（估测肾小球滤过率为20-80ml/min）以及B型钠尿肽或钠尿肽前体血浆水平升高（分别大于500pg/ml，2000pg/ml）患者， 677名患者被随机分到安慰剂组， 1356名患者接受rolofylline治疗 （安慰剂组与rolofylline治疗组比例为1：2随机分组）。 2009年1月
8、完成入组，主要研究结果在2009年6月产生。评价rolofylline治疗对心衰症状、肾功能和短期病死率及病残率,5:腺苷受体拮抗剂-rolofylline,PROTECT试验中，rolofyline治疗与安慰剂相比，在该研究的一级和主要二级终点方面并没有差别。在随机分组后24到48小时，尽管rolofylline治疗组比安慰剂组有更多的患者呼吸困难程度得到中度或显著改善，但是由于对持续性的肾功能受损无效，上述效应被抵消了。最后，rolofylline治疗组患者发生主要神经系统事件的风险增加。,6:利尿剂抵抗,在足量应用利尿剂的条件下水肿持续存在的现象被称为利尿剂抵抗, 其在心衰患者中的发生率
9、约为1/3, 这与利尿剂的药效学和药动学改变都有关系利尿剂抵抗与总死亡率、猝死和泵衰竭所致死亡独立相关,引起利尿剂抵抗的原因： 1. 血管内容量减少 2. 神经激素作用 3. 容量减少后Na+吸收反弹 4. 远端肾单位肥大 5. 肾小管分泌减少（肾衰，NSAIDs） 6. 肾灌注减少（低心输出量） 7. 口服利尿剂肠道吸收减少 8. 与药物或饮食无关（高钠吸收）,利尿剂抵抗的治疗： （1）限制Na+/水吸收及遵从电解质检查 （2）低血容量时补充血容量 （3）增加利尿剂剂量和/或频繁给予利尿剂 （4）静脉大剂量给药（比口服更有效），或静脉滴注（比 静脉大剂量给药更有效） （5）联合利尿剂治疗 ：
10、 呋噻咪+ 氢氯噻嗪 呋噻咪+螺内酯 美托拉宗+呋噻咪（肾衰时同样有效） （6）利尿剂与多巴胺或多巴酚丁胺联合应用 （7）减少ACE 抑制剂的剂量或应用极低剂量的ACE 抑制剂 （8）若上述治疗措施无效考虑超滤过或透析,7:内皮素受体拮抗剂（ETRA),内皮素-1（ET-1）收缩人体动脉血管的强度是血管紧张素的10倍对心脏、肾脏和细胞增殖的影响与血管紧张素相似。实验室和临床研究均发现，心力衰竭时组织内和血浆的 ET1水平均明 显升高，较高的血浆 ET-1水平是心力衰竭恶化的强力预兆因子。目前的证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用于心衰治疗，但ET系统作为治 疗心衰的作用靶点是肯定的新型内皮素转换
11、酶抑制剂(ECE抑制剂)正在临床试验中内皮素受体拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学改善， 但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。,7:内皮素受体拮抗剂（ETRA),ENCOR试验中。非选择性ET 受体拮抗剂恩拉生坦（enrasentan）治疗组的心力衰竭恶化率明显高于安慰剂组（28.3%对16.6%）。REACH1试验则因为ET受体拮抗剂波生坦（bosentan）治疗组肝功能异常过多，而对心力衰竭的临床终点影响与安慰剂组相似，因而提前终止试验。值得注意的是，波生坦组早期心力衰竭恶化发生较多，而随后心功能失代偿的发生率降低。早期心力衰竭的恶化可能与波生坦的剂量有关。因而随之进行了较低
12、剂量的研究。,7:内皮素受体拮抗剂（ETRA),ENABLE试验结果显示：波生坦对 NYHA级的心力衰竭患者的临床治疗益处与安慰剂相似。 EARTH 试验亦表明，选择性ETA受体拮抗剂达卢生坦（darusentan）对心力衰竭患者的左心室收缩末期容积无显著的作用，6分钟步行距离亦无显著提高。,7:内皮素受体拮抗剂-替唑生坦 (Tezosentan),内皮素受体（ET-A /ET-B ）双通道拮抗剂，用于急性心衰治疗。可改善心衰患者的血流动力学： 心脏指数，PCWP，减弱血管肥厚和重构增加肾血流 VERITAS亚组中短期对血流动力学改善，但长期存活率与安慰剂相当。,MCMurry & TeerL
13、ink , ACC 2005,替唑生坦 (内皮素受体拮抗剂),替唑生坦,8:TNF-拮抗剂,致炎细胞因子激活是心衰重要的病理生理机制之一。在心衰病人血中细胞因子明显增高抗TNF-药-依那西普（etanercept）和抗TNF单克隆抗体-英利昔单抗(infliximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究,8:TNF-拮抗剂-RENEWAL研究,RENEWAL (RENAISSANCE和RECOVER) RENEWAL汇总分析了RECOVER研究中的安慰剂组和依那西普25mg一周2次组，以及RENAISSANCE研究中安慰剂组、依那西普25mg一周2次组和 2
14、5mg一周3次组的资料。结果表明与安慰剂组相比接受依那西普治疗的心力衰竭患者并未显示出有利的临床作用；而较大剂量的依那西普治疗后，甚至出现了死亡和因心力衰竭住院事件增加的趋势 尚未获得足够证据以证明抗TNF药物是否适用于心力衰竭治疗。问题出自药物本身，抑或是应用方法和剂量、研究设计以及研究对象的病例选择不当。均有待于进一步研究。,9:增强利钠肽系统,中性内肽酶（NEP）ACE双重抑制剂 NEP降解利钠肽（ANP和BNP）分子，亦同时参与血管紧张素和其它收缩血管因子的降解。口服NEP抑制剂能够升高血浆ANP和BNP的水平，改善心力衰竭患者血流动力学参数和临床症状。NEP/ACE双重抑制剂可能优于
15、ACE抑制剂，是很有前途的新一代抗高血压和抗心力衰竭药物。,9:增强利钠肽系统- OVERTURE研究,OVERTURE研究设计： 在NYHA级的心力衰竭患者中比较口服奥马曲拉40mg； 一日1次与口服依那普利10mg； 一日 2次治疗心力衰竭的作用。结果表明：经过平均14.5个月的治疗随访，奥马曲拉组死亡和因心力衰竭住院的事件发生率与依那普利组相似（相对危险r=0.94，P=0.187）。证实对心力衰竭患者，奥马曲拉并不比依那普利优越。而且，在研究过程中，奥马曲拉组低血压和血管性水肿的发生率（19.5%和0.8%）较依那普利组（11.5% 和0.5%）增多。因此，迄今为止奥马曲拉尚未被批准用
16、于心力衰竭的治疗。,rhBNP为一合成肽，作用与内源性BNP相似，用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性较好，其特点是扩管、降压而不加快心率，不激活RAASBNP与强效利尿药呋塞米合用，可增强呋塞米的利钠、利尿效果，维持肾小球滤过率，并抑制呋塞米所致的醛固酮激活人工合成人脑利钠肽-,9:增强利钠肽系统,VMSC试验 498例失代偿性 HF患者,奈西立肽的治疗作用与安慰药 或硝酸甘油进行比较，奈西立肽快速而显著降低PCWP、改善呼吸 困难（PCWP:-5.8， -3.8和-2.0）明显改善急性失代偿性心衰患者的症状和体征，且呈剂量依赖性： 1.VMAC 研究降低肺毛细血管楔压作用优于多巴酚丁
17、胺 2.PRECEDENT 研究心律失常等不良事件发生率低于多巴酚丁胺 3.PROACTION 研究安全降压，可安全有效用于急诊室心衰患者的处理萘西利肽续贯治疗慢性心力衰竭试验结果矛盾： 1.FUSION-1 研究降低死亡率和再住院率 2.FUSION-2 研究不能降低死亡率和再住院率,9:人工合成人脑利钠肽奈西利肽,9:人工合成人脑利钠肽奈西利肽,ASCEND-HF研究入选7000余例急性心衰患者，首先给予其静脉注射负荷剂量的奈西立肽，然后持续静脉滴注24 h，共给药7天。结果显示，安慰剂组与奈西立肽组患者的主要复合终点（30天死亡率和再住院率）发生率分别为10.1%和9.4%，并无显著性差
18、异；肾功能损害也无差异；奈西立肽组患者中出现呼吸困难症状者较少，但此差异未达到显著性。不建议AHF患者常规应用奈西立肽,10:他汀类药物,获益的可能机制：1调节炎症反应2降低氧化应激3抗血栓栓塞4调节神经激素机制5改善心室重塑6抗心律失常,11:钙增敏剂,钙增敏剂是治疗CHF的新一代强心药，增强肌丝对钙的敏感性来增强心肌收缩力，不增加细胞内钙超载，心律失常和猝死的危险性低，可用于急性心衰，特别是有肺水肿征象者。对慢性心力衰竭并无证据.常用的有匹莫苯达和左西孟旦左西孟旦可显著降低心衰患者N端脑钠肽前体(NTpro-BNP)和IL-6 水平与多巴酚丁胺相比,左西孟旦可能更适用于缺血性心脏病或正在应
19、用受体阻滞剂的心衰患者,12:抗焦虑治疗有助于降低死亡危险,2008年ACC会议上（Chicago,America）， YinongYoung-Xu博士报告了一项前瞻性试验的结果：减少焦虑有助于降低死亡危险和心血管事件发生率！可能机制,LownCardiovascularResearchFoundation,1:慢性焦虑导致交感神经张力增加，心率变异性和压力感受器的反应性减弱，迷走神经的调节功能受损，均可诱发室性心律失常和心源性猝死的发生2:儿茶酚胺水平的慢性持续升高可增加脂蛋白脂酶、血压、血糖 和血小板聚集力，促进血栓形成。,非药物治疗进展,CRT药物联合CRT有效治疗中重度心力衰竭,CRT
20、治疗是在传统双腔起搏的基础上增加了左心室外膜起搏（经冠状静脉系统），并在超声指导下程控房室间、双室间的协调收缩。,CRT临床试验,2005,中国心脏再同步治疗慢性心衰的建议,I类适应证,CAFA（持续增加主动脉血流装置） 失代偿性心力衰竭治疗的里程碑,2008年ACC会议公布的一项研究“MOMENTUM ST”表明CAFA联合药物治疗比单一的药物治疗更有效。多中心对照实验CAFA+药物联合治疗对比单一药物治疗对血流动力学和临床效果的影响168名对保守药物治疗产生耐受的恶化心力衰竭住院患者，随机抽取109名接受CAFA装置；另59人仅给予药物治疗。所有患者都有或潜在有肾功能损害。实验结果：AFA
21、治疗组93%能获得技术上的成功（最少达到24小时）联合药物治疗比单一的药物治疗更有效。,高渗腹膜透析,可使顽固性心力衰竭患者的水肿迅速消退，缓解难以耐受的呼吸困难，改善电解质紊乱及氮质血症，透析后患者对利尿剂的反应会较治疗前明显好转,细胞移植,细胞移植的“种子细胞”（1）自体骨髓单个核细胞（BM-MNC）（2）外周血内皮祖细胞（EPC）（3）自体骨髓肌成肌细胞（ASM）（4）自体骨髓间充质干细胞（MMSC）细胞移植途径（1）静脉注射（2）开胸心外膜注射或心肌梗死边缘区多点注射（3）导管法心内膜下注射及微灌注导管经冠状动脉 内注射,细胞移植结果是否乐观?,一些初步临床研究 （REPAIR-AMI
22、、TOPCARE-AMI、BOOST等）显示干细胞移植可改善AMI后或其他病因所致CHF患者的心功能，降低血清脑钠肽水平， 增加6分钟步行距离，但也有无效的报告（TOPCARE-CHD研究）。,2004年的Boost实验为一项随机对照临床实验，采用骨髓源干细胞，在PTCA同时对30位心肌梗死小于5d的患者进行细胞移植，随访6个月，结果显示LVEF增加。与TOPCARE-AMI 1年随访结果不同，该研究18个月随访结果发现收缩功能未见进一步改善，但干细胞移植可以持续改善患者舒张功能和临床症状。,既往研究,细胞移植 (既往研究- REPAIR-AMI研究),2006年报告的REPAIR-AMI为第
23、一项双盲、大规模、随机多中心对照研究，结果显示，与对照组相比，移植后4个月时细胞移植组患者LVEF明显增加（5.57.3% 比 3.06.5%，P=0.01），LVESV减少，同时心肌梗死面积减少，但是两组间LVEDV没有明显差别；移植后1年不仅左室功能改善，还可以降低包括死亡、再发心肌梗死和再次血管化治疗的比率，改善临床症状，提示细胞移植有助于改善心脏功能。REPAIR-AMI亚组分析显示，移植疗效与基础LVEF及移植时间有关，LVEF低于49的患者和移植时间大于PCI术后5天的患者受益更多。,细胞移植 (既往研究- TCT-SATMI研究),2003年开始的TCT-SATMI研究由复旦大学
24、中山医院葛均波教授组织完成的单中心、前瞻性、随机、对照研究，主要应用多种影像学方法评价骨髓干细胞移植后左室功能、左室梗死面积等变化及安全性。从2003年4月起，进行了大约3年时间，共271名首次ST段抬高性急性心肌梗死患者入选本项研究，随机分为自体骨髓干细胞移植组或者对照组。所有患者均在成功接受PCI术后3小时内接受细胞移植或者生理盐水注射。12个月随访结果证实急诊经冠脉内细胞移植方法安全可行，12个月时LVEF明显提高，LVEF增加幅度约8，同时心肌梗死面积明显缩小，左室重构减低、心肌灌注缺损面积也明显缩小，初步证实急诊经导管骨髓单个核细胞移植可以改善急性心肌梗死后左室功能，阻止心室重构。,
25、动力心肌成形术,适用于扩张型心肌病伴难治性心力衰竭患者。机制：将属于骨骼肌型（收缩快但易疲劳）的背阔肌，给予长期低频脉冲刺激训练，使其转变为骨骼肌型（收缩慢但持久，不易疲劳，与心肌相似）。方法：游离背阔肌并将其逆时钟包线在心肌上安放感知和刺激电极，刺激背阔肌收缩，术后使左室短轴缩短率和每搏量增加，可改善患者的心脏功能，提高运动耐力。,心脏移植,主要对象为原发性心肌病或缺血性心脏病伴难治性心力衰竭患者，移植成功者心功能恢复良好，但供体心脏来源较少。,人工心脏,是在心室辅助循环基础上发展起来的，将人工心脏植入患者体内目的：代替无法恢复的病损心脏。人工心脏的构造原理与气动式或电动式心室辅助装置相似，
26、其大小和形状与心包腔相匹配，并能产生足够的血流量维持循环。由于在试用于终末期心脏病患者后结局远非理想，目前只能作为心脏移植的过渡桥。,健康教育和随访对心衰患者至关重要,HFHC（The Heart Failure Home Care) -家庭护理试验：研究方法 315例患者 随机分成160人（互动式家庭心衰护理系统） 155人（标准心衰护理）研究目的：评估家庭心衰护理系统(home-based HFMS: Alert Day Link Heart Failure Monitoring System)对健康护理费用的影响，研究最近因心衰住院患者的临床及经济成本情况研究结果：两组6个月后心血管事件死亡、 心衰再住院、 住院时间上 均没有统计学差异；但标准心衰护理可大大降低医疗护理成本和总社会成本。,2008年ACC,展望,影响神经体液因素治疗心衰的新药正在研制和评价中。但很可能它们仍是现有药物治疗的辅助性疗法，难以顾及全部神经体液系统未来心衰治疗策略中调控有关心衰的神经体液因子将比目前采用的单纯抑制某种神经体液因子更为重要非药物治疗有望成为药物治疗的有效伴随手段心血管病，尤其是心力衰竭的预防和教育将成为主旋律,Braunwald 教授将心衰称作为心脏病最后的大战场,E Braunwald ACC 2003,谢谢,
