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1、1,研究背景,2,3,NO-1886：LPL激活剂,HDL,游离脂肪酸和甘油,能量,apoC-II,CM,VLDL,apoE,脂质代谢,胆汁,肌肉,残粒,TG,TG ：甘油三酯；CM：乳糜微粒；HDL：高密度脂蛋白；VLDL：极低密度脂蛋白；apo；载脂蛋白LDL：低密度脂蛋白,LDL,NO-1886,4,NO-1886(ibrolipim)的化学结构,4-(4-Bromo-2-cyano-phenylcarbamoyl)-benzyl-phosphonic acid diethylesterCAS 133208-93-2；Lot. No. C99H74SM由日本德岛大塚制药厂新药研究实验室合
2、成,5,关于NO-1886的部分研究现状,使脂肪组织和心肌的LPL mRNA表达和酶的活性增加 治疗高胆固醇喂养的大鼠，可抑制其冠状动脉As病变 治疗高胆固醇喂养的新西兰兔, 可提高血浆LPL活性3040%，升高HDL-C，而TG减至正常水平，有效地减少动脉粥样硬化性斑块面积 治疗高糖高脂饮食诱发糖尿病的新西兰兔和贵州小香猪，发现NO-1886降低血浆FFA、TNF-、TG，升高HDL-C，促进脂肪组织PPAR、LPL mRNA表达，抑制TNF-表达， 抑制主动脉As病变,6,HDL代谢与胆固醇逆转运,ABCA1：三磷酸腺苷结合盒转运体 A1；LXR：肝X受体； apo A-I：载脂蛋白 A-
3、I； CE ：胆固醇酯；FC：游离胆固醇；LCAT ：卵磷酯胆固醇酰基转移酶；SR-BI ：B 型 I 类清道夫受体,7,提出以下的问题？,高糖高脂饲料可以诱导实验动物形成糖脂代谢紊乱和AS病变，如果用高糖高脂高胆固醇饲料诱导，在高胆固醇的条件下结果又会如何？NO-1886可否抑制高脂高蔗糖高胆固醇饲料诱发的AS病变？NO-1886对参与HDL-C形成和代谢相关基因的作用 ？,8,实验路线,15只雄性广西巴马小型猪,随机分为3组,CD组,HFSCD组,HFSCDNO-1886组,检测体重、血糖、血脂、LPL,颈动脉放血处死动物,主动脉脂质条纹分析,RT-PCR、western blot技术检测
4、,肝脏、脂肪、主动脉组织ABCA1、LXR的表达,肝脏SR-B的表达,9,10,实验结果,11,第一部分,NO-1886改善糖脂代谢抑制动脉粥样硬化病变,12,三组动物体重的比较无统计学差异,三组动物体重的变化,13,NO-1886升高餐后血浆LPL,三组动物餐后4h血浆LPL的比较,三组动物空腹血浆LPL的比较,a：与CD组比较， P0.01；b：与HFSCD组比较，P0.01。,a：与CD组比较，P0.01。,14,NO-1886降低血浆葡萄糖,三组动物空腹血浆葡萄糖的变化,a：与CD组比较，P0.05；b：与CD组比较，P0.01；c：与HFSCD组比较，P0.05；d：与HFSCD组比
5、较，P0.01。,15,NO-1886降低血浆TG,三组动物空腹血浆TG的变化,a：与CD组比较，P0.01；b：与HFSCD组比较，P0.01。,16,NO-1886降低血浆FFA,三组动物空腹血浆FFA的变化,a：与CD组比较，P0.01；b：与HFSCD组比较，P0.01。,17,HFSCD+NO-1886组与HFSCD组血浆总胆固醇比较无统计学差异,三组动物空腹血浆TC的变化,a：与CD组比较，P0.01；b：与HFSCD组比较，P0.05。,18,NO-1886升高血浆HDL-C,三组动物空腹血浆HDL-C的变化,a：与CD组比较，P0.05；b：与CD组比较，P0.01；c：与HF
6、SCD组比较，P0.01。,19,HFSCDNO-1886组TC/HDL-C 比值降低,三组动物TC/HDL-C比值的变化,a：与CD组比较，P0.05；b：与CD组比较，P0.01；c：与HFSCD组比较，P0.05。,11.8,7.8,20,NO-1886升高血浆apoA-,三组动物空腹血浆apoA-的变化,a：与CD组比较，P0.01；b：与HFSCD组比较，P0.05；c：与HFSCD组比较，P0.01。,21,NO-1886抑制主动脉动脉粥样硬化病变,A：HFSCD组；B：HFSCD+NO-1886组；C：CD组。,三组动物主动脉苏丹染色结果,A：41.8%,B：13.7%,C,22
7、,23,24,25,第二部分,NO-1886对动脉粥样硬化小型猪肝脏、腹壁下脂肪、主动脉胆固醇逆转运相关基因表达的影响,26,肝脏RCT相关基因mRNA的表达,27,腹壁下脂肪组织RCT相关基因mRNA的表达,28,主动脉RCT相关基因mRNA的表达,29,肝脏RCT相关基因蛋白的表达,30,腹壁下脂肪组织RCT相关基因蛋白的表达,31,主动脉RCT相关基因蛋白的表达,32,结 论,高脂高蔗糖高胆固醇饲料可以诱导广西巴马小型猪发生动脉粥样硬化病变。NO-1886可以升高apoA-改善慢性糖脂代谢紊乱，抑制广西巴马小型猪发生动脉粥样硬化病变。NO-1886可导致糖脂代谢紊乱AS小型猪肝脏、腹壁下
8、脂肪组织、主动脉ABCA1、LXR及肝脏SR-B的表达上调。,33,讨 论,34,高胆固醇、高TG血症及低HDL-C水平是心血管疾病的重要危险因素。高脂高蔗糖高胆固醇喂养可诱导小型猪体内的脂蛋白构成发生改变，出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症，HDL-C/TC比值降低从而易致AS。,35,胆固醇和胆固醇酯在巨噬细胞聚集对动脉粥样硬化形成起重要作用。 HDL的主要抗动脉粥样硬化功能： HDL将胆固醇从外周细胞转运到肝脏有关。NO-1886降低血浆中TG和FFA浓度，升高HDL-C和apoA-水平，因而主动脉As的形态学改变有明显减少和减轻。,36,apoA-可以促进RCT，减少胆固醇在外周组织细胞
9、的含量apoA-可以抑制LDL 的氧化含有apoA-的HDL 可调节炎症反应apoA-可抑制血管内膜的增生 apoA-激活LCAT，将胆固醇变成胆固醇酯，进入HDL 的内部，提高HDL结合胆固醇的能力,NO-1886抑制AS 与升高apoA-水平有关,37,NO-1886改善肝脏脂代谢功能,Basso F 等研究认为ABCA1对于维持肝细胞自身的胆固醇平衡非常重要。肝脏作为体内胆固醇平衡最重要的调节器官，它本身也是HDL-C的一个重要来源。 在致动脉粥样硬化饮食条件下， NO-1886上调ABCA1表达，可减轻肝细胞胆固醇负荷及胆固醇毒性，对维持肝细胞正常的脂质代谢功能极为重要。,38,NO-
10、1886在胆固醇逆转运中的作用,B,B,TG,CMR/IDL,C-II,CM/VLDL,LPL,A-I,CE,CE,FC,FC,LCAT,A-I,ABC1,Macrophage,Mature HDL,Nascent HDL,LDLR,HL,NO-1886,NO-1886,Intestine,NO-1886,SR-B,NO-1886,LXRa,39,NO-1886促进RCT抑制AS,NO-1886使得主动脉LXR和ABCA1表达增高, 将血管平滑肌细胞及巨噬细胞内过多的胆固醇排出, 抑制平滑肌细胞和巨噬细胞的泡沫化, 减轻AS的病变面积 。NO-1886使得LXR依赖的胆固醇流出途径ABCA1表达增加, 促进脂肪组织胆固醇的流出, 抑制AS的发展。,40,敬请指正 , 谢谢！,
