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1、隐球菌性脑膜炎,背景,隐球菌性脑膜炎既可发生于艾滋病（AIDS）和其他免疫功能低下人群，也可发生在免疫功能正常者，它是AIDS患者主要机会性感染和常见死亡原因之一，随着HIV感染的流行，隐球菌病发病呈显著增加趋势，据报道约6%10%的AIDS患者会合并隐球菌感染，在美国AIDS高发城市旧金山、亚特兰大等地，隐球菌病的发病率约为5/100 000，其中1/5出现中枢神经系统（CNS）受累。近年随着高效抗逆转录病毒治疗的应用，AIDS相关隐球菌性脑膜炎的发病率已显著下降。,背景,但值得关注的是，欧美、澳洲、南亚等地的流行病学数据显示，在非AIDS相关隐球菌性脑膜炎患者中，多数患者有免疫功能低下基础
2、疾病，仅7%32%患者免疫功能正常。而我国内地、香港、台湾地区，以及新加坡华裔患者的数据显示，高达50%77%隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者。新近研究结果显示，所谓“免疫功能正常”患者可能存在潜在的免疫遗传功能缺陷，由此可见，我国隐球菌性脑膜炎患者有其一定特殊性。,病原学,隐球菌性脑膜炎的病原菌为隐球菌，隐球菌属至少有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新型隐球菌和格特隐球菌。我国以新型隐球菌感染为主。,新型隐球菌感染脑膜和（或）脑实质所引起的亚急性或慢性脑膜炎。,主要传染源：含新型隐球菌的鸽粪,传播方式：主要是呼吸道吸入 约1/3患者经皮肤黏膜、消化道传染,易感人群：长期大量应用广谱抗
3、生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者,隐球菌属真菌，呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜,广泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、动物、草地蜂巢及鸽粪中,发热，头痛，脑膜刺激症,发热，头痛，意识障碍，抽搐,定义,感染途径,发病机制,抑制机体免疫反应，荚膜毒性的最主要成分是多糖荚膜。.激活补体；.抑制吞噬细胞；.减少诱发特异性T淋巴细胞反应；.抑制吞噬细胞释放细胞因子IL-6和IL-1等使菌体逃避宿主防御系统。另一个重要致病因子是黑素，毒性作用主要是抗自由基。通过清除超氧化物和其他氧化物，保护酵母细胞免受宿主细胞产生的氧化物的破
4、坏。黑素还有抵抗紫外线的抗真菌效应、降低两性霉素B的敏感性等作用。可能是隐球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。,隐球菌的微生物学鉴定,1.脑脊液墨汁染色涂片,隐球菌的微生物学鉴定,2.脑脊液的隐球菌培养培养基常规选用沙氏葡萄糖琼脂斜面（SDA）。无菌条件下接种2管，每管接种0.5 ml脑脊液，分别置25 及37 培养24周。未经抗真菌治疗的患者，其脑脊液中隐球菌在37 34 d开始生长。但经抗真菌治疗后的患者，最迟可在3周开始生长。,隐球菌的微生物学鉴定,3.隐球菌的生理生化实验现今多
5、采用商品化鉴定系统：API-20C Aux，ID32C 和VITEK2系列。API-20C Aux为目前常用的酵母鉴定试剂，不需要仪器，可在72 h内鉴定新型隐球菌。,隐球菌病的免疫学诊断,临床上最常用的为隐球菌荚膜抗原的检测，其方法有：乳胶凝集试验(latex agglutination test, LA)、酶联免疫分析法（enzyme immunoassay, EIA）侧流免疫层析法(lateral flowimmunoassay, LFA)其中LFA因其简单、快速已成为目前国内临床上诊断隐球菌感染最常用的方法之一。,隐球菌病的免疫学诊断,乳胶凝集试验(latex agglutinatio
6、n test, LA)可以检测血清、脑脊液、胸腔积液及肺泡灌洗液等体液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原，其敏感性和特异性均高于墨汁染色和真菌培养。99%中枢神经系统隐球菌感染者为阳性，90%非中枢神经系统(肺、肾)隐球菌感染者为阳性。类风湿因子阳性者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、结核性脑膜炎及系统性红斑狼疮患者均可能出现假阳性反应。,隐球菌病的免疫学诊断,侧流免疫层析法(lateral flowimmunoassay, LFA)又称“金标法”“胶体金免疫层析法”，其可用于定性、半定量检测血清、脑脊液、中段尿中隐球菌荚膜多糖抗原，操作简单、报告快速，研究结果显示检测血液标本敏感性可达100%，检
7、测尿液标本的敏感性也可达70.7%92.0%。隐球菌荚膜多糖抗原阳性提示隐球菌感染，滴度的高低提示疾病的严重程度。但抗原检测是否转阴不能作为隐球菌病是否治愈的指标。,隐球菌性脑膜炎的临床表现,亚急性或慢性起病；发热（50%）（低热和中等度发热）；渐进性头痛；精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）；颅内压增高往往比较明显，头痛、恶心呕吐较剧烈；病情进展可能累及脑神经（动眼神经、外展神经、视神经等），出现脑神经麻痹(表现为听觉异常或失聪、复视或视力模糊、眼球外展受限等)和视乳头水肿，脑实质受累可出现运动、感觉障碍，脑功能障碍，癫痫发作和痴呆等临床表现。,隐球菌性脑膜炎的临
8、床表现,CNS感染可同时伴发肺部或其他部位播散性感染，但大多数不伴有其他感染的临床表现。与非HIV/AIDS的隐球菌性脑膜炎患者相比，HIV感染患者隐球菌性脑膜炎的临床症状无明显差异，但HIV患者症状持续时间较非HIV感染者长，且更不典型。,诊断与治疗原则,“隐球菌病治疗临床实践指南，美国感染病学会2010更新”2018中国隐球菌性脑膜炎诊治专家共识对于任何伴有发热、头痛以及CNS相关体征或症状的免疫功能受损患者，或表现出亚急性或慢性脑膜炎的免疫功能正常个体，均应考虑新型隐球菌性脑膜炎的可能。通过脑脊液培养、印度墨汁染色和/或隐球菌抗原检测来对脑脊液仔细评估应能明确诊断。,诊断与治疗原则,难治
9、性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理,持续感染指在给予有效抗真菌药物及有效剂量抗真菌治疗4周后脑脊液培养持续阳性。感染复发是指经过治疗脑脊液培养已经转阴性，再次出现培养阳性，且感染的症状和体征在消失后又再次出现。持续感染常见于初始治疗不足、氟康唑耐药、抗真菌药物不能穿透到感染部位（脑实质炎症、隐球菌瘤）；复发常见于氟康唑治疗中耐药性增高、抗真菌治疗依从性不好、新的CNS隐球菌感染（新的获得性感染、身体其他部位感染播散）。,难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理,无论是持续感染还是复发患者，一旦诊断，均需立即重新开始更长时间（410周）的诱导治疗，推荐联合抗真菌治疗，且药物剂量需加大。联合治疗仍首选两性霉
10、素B和氟胞嘧啶，在资源缺乏或两性霉素B不能耐受时，可选择高剂量氟康唑联合氟胞嘧啶，氟康唑剂量8001 200 mg/d。也有报道采用高剂量氟康唑、氟胞嘧啶和两性霉素B三药联用。应测定持续感染和复发菌株的最小抑菌浓度（MIC），如果氟康唑MIC16 mg/L或氟胞嘧啶MIC32 mg/L，或者治疗过程出现MIC较前升高至少3个稀释度，需考虑更换其他药物治疗。,难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理,鞘内或脑室内给予两性霉素B 脱氧胆酸盐（AmBd）并不作为常规推荐，但仍有文献报道鞘内或脑室内注射两性霉素B联合静脉抗真菌疗效高于仅用静脉治疗，因此针对难治性病例，全身静脉抗真菌治疗失败时，鞘内或脑室内注
11、射可用于补救治疗，但需注意避免并发症的发生。,难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理,完成再次诱导治疗后，考虑使用高剂量氟康唑（8001200 mg/d）或伏立康唑（200400 mg，2 次/d）或泊沙康唑（200 mg，4次/d或400 mg，2次/d）补救性巩固治疗1012周。对于难治性隐球菌性脑膜炎，在抗真菌治疗同时可考虑采用免疫调节辅助治疗，据报道重组干扰素（IFN）的辅助治疗可用于存在细胞免疫缺陷患者。2010年IDSA指南推荐体重50 kg的成年患者使用重组IFN 100 g/m2（体重50 kg时，给予50 g/m2），每周3次，共10周。,隐球菌性脑膜炎颅内高压的处理,升高的脑脊
12、液压力水平通常与脑脊液内高真菌负荷有关。严重颅内高压可致剧烈头痛、频繁呕吐、视力改变、听力下降及其他颅神经损害症状甚至意识障碍或死亡。常用的降颅压方法有药物降压、腰穿引流、腰大池置管引流、留置Ommaya囊（贮液囊）、侧脑室外引流、脑室-腹腔分流术等。,隐球菌性脑膜炎颅内高压的处理,1. 药物降压甘露醇甘油果糖其他药物：可联合应用呋塞米、高渗生理盐水等降颅内压；可酌情给予地塞米松抗炎，有一定降颅内压作用。,隐球菌性脑膜炎颅内高压的处理,2. 脑脊液引流降压反复腰穿引流：如果脑脊液压力持续升高25cmH2O并出现头痛等颅内压增高症状，可以每天或隔日重复行腰椎穿刺术缓慢引流脑脊液，让脑脊液压力尽快减压50%或达正常压力，操作时需严格无菌操作，须注意使颅内压缓慢下降。置管持续外引流Ommaya囊植入引流脑室-腹腔分流术（ventriculo-peritoneal shunt，VPS）,隐球菌性脑膜炎颅内高压的处理,在正规抗真菌治疗前提下，隐球菌性脑膜炎合并颅内压增高患者行VPS的手术适应证须满足条件1加上条件2中至少1项。全身炎症反应轻或无；且无继发颅内细菌感染（体温等生命体征平稳、血象基本正常、血与脑脊液细菌培养阴性）。（1）难以控制的颅内高压，特别是压力35cmH2O；（2）伴视力、听力及其他颅神经损害症状；（3）不能耐受脱水药物的副作用。,鉴别诊断,THANK YOU!,
