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1、骨科常见慢性疼痛的药物治疗,Contents,Contents,3,常见骨科慢性疼痛,骨质疏松,骨关节病变：慢性骨关节炎，风湿、类风湿性骨关节病， 痛风性关节炎，感染性骨关节炎等,脊柱中轴骨病变：颈、胸、腰、骶椎间盘病变， 脊柱退行性病变、椎管狭窄症、强柱等,脊柱、关节周围软组织损伤性疾病：肌肉肌腱和韧带劳损， 腱鞘炎、滑膜炎、肌筋膜炎及跟痛症等,骨新陈代谢紊乱所引起的骨结构改变的疾病：骨质疏松,无菌性炎症,由理化因素而非病原微生物所引起的炎症反应病变局部出现无菌性炎症后，对软组织内部的伤害感受器产生刺激而出现疼痛感觉无菌性炎症所导致的疼痛占临床疼痛的绝大多数，具有极重要的临床意义 实用颈腰肢
2、痛诊疗手册 柳登顺 张剑赤 河南科学技术出版社 2006,慢性运动系统退行性变,在所有慢性疼痛发病因素中，本类疾病是临床上最常见的原因。,随着年龄增长，关节痛发生率逐渐升高,Contents,镇痛不足导致一系列病理生理后果的产生,www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_1.pdf,镇痛不足严重影响患者的生活质量,镇痛不足影响患者的日常生活（工作、社会关系、兴趣爱好等）镇痛不足产生不良心理影响（焦虑、恐惧、愤怒、抑郁）和认识障碍，许多慢性疼痛患者存在心理问题镇痛不足给患者家属带来不良心理影响（无助、心理受挫、甚至是”heartbr
3、eak”）有调查研究显示，大约有一半的慢性非癌痛患者曾经有过轻生的念头！,www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_1.pdf,焦虑和睡眠障碍是疼痛最常见伴随症状,焦虑症或抑郁症,恶性循环导致患者生活质量下降,睡眠障碍,疼痛,Raymond L. Rosales,et al.School of Neuropathic Pain:A Practical Guide For Clinicians In The Management Of Neuropathic Pain.2008,12,Contents,欧洲慢性骨关节炎疼痛治疗指南（
4、2010版）,12,和/或,和/或,European consensus guideline for the primary care management of chronic osteoarthritic pain. 2010. Available at: www.eguidelines.co.uk.,非甾体类抗炎（镇痛）药,与肾上腺皮质激素在抗炎、抗风湿等方面有相似作用，但化学结构和作用机制却完全不同，故称之为NSAIDs NSAIDs 通过抑制COX酶、阻断花生四烯酸转化为前列腺素类物质，而发挥抗炎、镇痛和解热作用。COX-1：在胃肠壁、肾脏和血小板，属于正常组织成分，保持组织正常生理
5、功能。COX-2：在炎症组织。理想的NSAIDs药物应选择性抑制COX-2，而不抑制或较弱抑制COX-1。,NSAIDs类药物按化学结构分类,水杨酸类 阿司匹林 水杨酸钠苯胺类 对乙酰氨基酚 非那西丁吡唑酮类 氨基比林 安乃近 保泰松有机酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛 茚乙酸类 舒林酸 萘乙酸类 萘丁美酮 邻氨基苯乙酸类 双氯芬酸 苯丙酸类 布洛芬 萘丙酸类 萘普生 烯酸类 吡罗昔康 美洛昔康其他 尼美舒利,根据药物对COX-2的IC50与COX-1的IC50的比值进行分类,COX无选择性抑制剂： 萘普生（0.6） 双氯芬酸（0.7） 氟比洛芬（1.3） 萘丁美酮（1.4）COX-1选择性抑制剂：
6、 低选择性：布洛芬（15）、对乙酰氨基酚（7.5） 高选择性：阿司匹林（166）、吲哚美辛（60）、 舒林酸（100）、吡罗昔康（250）COX-2选择性抑制剂：美洛昔康、尼美舒力（0.007）、依托度酸特异性COX-2抑制剂：塞来昔布（0.003）、罗非昔布（0.0018） （注： IC50表示酶50%活性被抑制时所需要的药物浓度）,不同NSAID对COX1和COX2相对特异性比,COX同功酶的新认识,COX同功酶的发现,COX理论的提出,NSCOXI 类药物的回归,SCOX-2I类药物的研发,传统NSAIDs,关于COX的认知贯穿于NSAIDs研发历程,1971年：Jon Vane环氧化酶
7、（ COX）理论,20世纪90年代：COX-1 生理性酶 看家酶COX-2 病理性酶 诱导酶,现在：不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离,选择性NSAIDs抑制COX-2发挥抗炎镇痛作用,前列腺素,抗炎、镇痛,花生四烯酸,主要为生理性,主要为病理性,消化道损伤 血小板功能抑制,抗炎、镇痛,花生四烯酸,COX-1,主要为生理性,选择性NSAIDs,COX-2,前列腺素,非选择性NSAIDs,COX-1,COX-2,前列腺素,前列腺素,主要为病理性,徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,154,156,NSAIDs特点,治疗量不引起欣快感不影响其他感觉不致嗜睡不改变脑的警觉机
8、制无麻醉性长期应用无耐受性和依赖性封顶效应：剂量达到一定水平后再增加剂量也不会增加镇痛适用于轻中度疼痛：对头痛、牙痛、肌肉骨骼和关节痛、轻度创伤、月经痛等镇痛效果良好,ACR白皮书,NSAIDs不良反应与其对COX-1/COX-2的选择性有关,VIGOR,MEDAL,CLASS,心血管危险性,胃肠道危险性,COX-2,COX-1,选择程度,依托昔布,罗非昔布,塞来昔布,双氯芬酸,布洛芬,萘普生,血栓事件,充血性心力衰竭,因心血管事件停药,高血压,复合型溃疡,单纯型溃疡,因胃肠道事件停药,ETORIOVER,TARGET,Recommendations for Use of Selective
9、and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073崔旭蕾 等,临床麻醉学杂志。2007(23)3:752,所有NSAIDs均存在心血管风险,NSAIDS的心血管问题已经超越传统的胃肠道副反应排在首位，同时也是直接导致患者停药及上市药物停止销售的原因1,2005年FDA要求所有的非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂均应在其标签中注明可能增加心血管风险1,Recommendations for Use of S
10、elective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,选择性COX-2抑制剂引发心血管事件的机制,血栓学说： COX-2 参与血管系统前列腺素的生成,然而，许多其它因素加剧或减弱了心血管危险，认为选择性COX-2抑制单纯改变了作用于血管的前列腺素的平衡的想法过于简单化1。,COX-2,COX-1,PGI2,TXA2,心血管保护,促血栓形成,Recommendations for Use of Sel
11、ective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,选择性COX-2抑制剂引发心血管事件的机制,选择性COX-2抑制剂抑制了巨噬细胞内产生的保护性前列腺素前列腺素D2(PGD2)，则会增加心血管事件的风险。尽管选择性COX-2抑制剂也会抑制与斑块破裂相关PGE2生成，但这种“有益的作用”显然难以抵消它对心血管的破环性。,COX-2在动脉粥样硬化斑块中表达：,破坏性(与斑块破裂相关),保护性(与斑块稳定
12、性相关),COX-2调节,PGD2,PGE2,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,NSAIDs对心血管系统影响,特异性COX-2抑制剂塞来昔布：无结论性结果 可增加内皮NO释放，具有心血管保护作用 200mg/D可能AMI 使心血管心事件发生危险增加2.5倍罗非昔布：可产生活性代谢产物，改变细胞膜脂质结构 25mg/D可能 A
13、MI 25mg/D一定 AMI,FDA CDER 2005 Meeting DocumentsHermann M et al Circulation 2003Widlansky Hypertension 2003,NSAIDs相关胃肠道副反应,消化性溃疡、胃炎、食管炎及其并发症等,溃疡,出血,穿孔,梗阻,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:105
14、8-1073,副作用-胃肠道风险,经常应用NSAIDS的患者上消化道出血的发生率 是安慰剂对照组的4.3倍（95% CI3.7-5.0）上消化道出血的死亡率为5%NSAIDS治疗RA：每年有1.58%患者住院，有0.19%患者发生胃肠道相关的死亡大多数使用NSAIDs导致胃肠道并发症的患者都是老年、心血管病史、长期使用阿司匹林、原先有活动性胃肠道病史所有致死病例都是老年或者过度疲劳者,NSAIDS肾毒性的临床表现肾前性氮质血症低肾素性低醛固酮症高血压钠潴留急性间质性肾炎肾病综合征,副作用-肾脏,副作用-肝脏,Recommendations for Use of Selective and No
15、nselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,NSAIDs引发的肝毒性十分罕见，约为1/10000,CLASS研究证实：双氯芬酸、布洛芬对比塞来昔布，显著增加血清谷丙转氨酶或 谷草转氨酶水平约3倍以上其中97%转氨酶异常见于双氯芬酸治疗组,肝脏疾病患者应避免应用双氯芬酸,副作用-肝脏,2007年8月13日，lumiracoxib退出澳大利亚市场因有8例严重肝损伤的报道,对乙酰氨基酚可导致急性肝衰竭，在美国是肝移植的常见原
16、因之一,总之，肝毒性是特异性的，NSAIDs出现肝毒性的风险不高。,一项结果显示, NSAID相关药疹发病率约为 27%；常表现为麻疹样皮疹、固定性药疹、多形性红斑、(Stevens-Johnson综合征，或中毒性表皮坏死溶解) ,假卟啉症或光过敏。诱发Stevens-Johnson综合征的药物中以伐地昔布居多，这也是其撤市的重要原因之一。10-12%用NSAIDs治疗的儿童可能发生假卟啉症，且更多见于应用萘普生者。,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs:
17、 An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,副作用-皮肤,阿司匹林加重的呼吸系统疾病多以哮喘或鼻炎为特征，可由阿司匹林和NSAIDs诱发选择性COX-2抑制剂与阿司匹林无相互作用 塞来昔布用于阿司匹林加重的呼吸系统疾病患者安全。,副作用-肺脏, NSAIDS相关的贫血主要因胃肠道出血和血液丢失引起，应迅速进行检查。 NSAIDS导致的再生障碍性贫血或粒细胞缺乏症罕见 报道有吡罗昔康、舒林酸、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、非诺洛芬、芬布芬、甲氯灭酸和保泰松。双氯芬酸引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏报道较多
18、双氯芬酸导致粒细胞缺乏症发生率为0.14/ 1百万人年（95%CI0.01-0.28）。,副作用-血液系统,NSAIDs相关血液系统副作用最常见的是抗凝效应阿司匹林和非选择性NSAIDs可延长出血时间，使用抗凝剂应禁用阿司匹林和非选择性NSAIDs华法林治疗患者，可慎用选择性NSAIDs应用NSAIDS和华法林时，出血性胃溃疡风险增加选择性COX-2抑制剂不影响血小板功能，可用于非选择性NSAIDs禁用的情况,副作用-血液系统,几乎所有NSAIDs都可出现无菌性脑膜炎，多数为自身免疫性疾病应用布洛芬治疗患者正常人应用NSAIDS也有无菌性脑膜炎的报道 老年患者应用吲哚美辛可能引发精神疾患或其他
19、心理疾病,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,副作用-中枢神经系统,应用NSAIDs注意事项,NSAIDs药物和剂量的个体化避免同时服用两种或两种以上NSAIDs饭后服药或使用肠溶制剂（除COX2抑制剂）如口服肠胃不能耐受时，可选用另外途径给药，如外涂、塞肛或肌注尽量避免长期大量使用,FDA recommended warni
20、ngs be placed on medication packages,“NSAID can increase the risk of serious thrombotic cardiovascular events, a heart attack, a stroke, which may cause death. This risk can increase with the duration of therapy. People suffering from cardiovascular diseases or with risk factors may be more vulnerab
21、le.”非甾体抗炎药物能增加严重的心血管血栓事件、心脏病发作、中风的危险，甚至导致死亡。这种危险随治疗时间延长而增加。心脏病患者或高危患者更易发生这些危险。,安全性建议 （一）,如使用NSAIDS（非选择性或选择性）应告知患者药物的潜在毒性，并进行相关的检测（全血细胞计数、肾功能、肝功能和血压等）如患者服用阿司匹林，应避免再使用选择性和非选择性NSAIDS，因为联合用药会增加胃肠道出血的风险。如果患者知晓风险后仍打算使用NSAIDs，则应加用质子泵抑制剂或米索前列醇如患者有中高度发生心血管事件的风险而正在服用小剂量阿司匹林，为缓解关节疼痛，开始应给予对乙酰氨基酚或萘普生,如患者正在服用小剂量阿
22、司匹林以保护心脏需使用NSAIDS，则应避免继续使用布洛芬，因为他们的相互作用可降低阿司匹林心脏保护作用。对其他非选择性NSAIDS可能也是如此选择性NSAIDS与阿司匹林的抗凝作用之间未出现药物相互作用如有胃肠道出血的风险者使用NSAIDS，应加用米索前列醇或质子泵抑制剂，以减少消化道出血的风险。如有肾功能不全，应避免使用任何选择性和非选择性NSAIDS,安全性建议（二）,如有肝功能受损，应仔细考虑使用选择性和非选择性NSAIDs的风险。尽管NSAIDS导致的严重肝毒性罕见，但NSAIDs与肝功异常有关。有肝脏疾患应避免使用双氯芬酸如使用华法林、肝素或其他抗凝剂进行完全抗凝治疗，或患有血小板
23、减少症，应避免使用非选择性NSAIDs，会增加出血的风险,安全性建议（三）,Contents,定 义 及 分 类,曲马多：人工合成的一类非阿片类中枢镇痛药阿片类药物按强度：弱阿片药（可待因） 强阿片药（吗啡、羟考酮、丁丙诺啡）按受体：激动药（吗啡、羟考酮） 部分激动药（丁丙诺啡） 激动拮抗药（布托菲诺，纳布啡） 拮抗药（纳洛酮）,曲马多独特的双重作用机制,右旋曲马多 代谢产物M1,抑制5-羟色胺再摄取,协同镇痛效应,激动阿片受体,(40%),曲马多,抑制去甲肾上腺素再摄取,右旋曲马多,左旋曲马多,(20%),(40%),Schug SA. Ther Clin Risk Manage 2007;
24、3(5):717-723.,曲马多双重作用机制,与中枢神经系统的弱阿片受体结合,抑制单胺类神经递质（5-羟色胺和肾上腺素）在脊髓突触间的重摄取作用,代谢产物（单-氧-去甲曲马多）具有镇痛作用胃肠外曲马多与哌替啶有等效镇痛作用，为吗啡效力的1/10,曲马多及阿片药物用于非癌痛,作用：减轻疼痛，改善功能适应证：中到重度疼痛曲马多、弱阿片及低剂量丁丙诺啡：理疗或局部NSAIDs无效或有禁忌症其他强阿片类药物：上述治疗无效时,曲马多的安全性,无胃肠道损害对心血管、呼吸系统基本无影响副作用轻微适用于老年人曲马多发生滥用、成瘾和耐受的可能性非常低，可能是因为曲马多对阿片受体的亲和力非常低（比吗啡小6,00
25、0倍）,阿片类药物的作用机制,benefits,risks,认知损害/谵妄损伤（跌倒骨折）心血管事件肺炎住院,如何权衡阿片类药物的利弊,镇痛作用强无器官毒性无封顶效应,Pain practice 2008;8(4):287-313,丁丙诺啡透皮贴剂,商品名称：若思本2003年7月首次在丹麦上市，2010年FDA批准在美国上市，2013年8月份在国内上市一种镇痛效力强、安全性高的阿片受体部分激动剂适应症：用于非阿片类止痛剂不能控制的慢性疼痛,作用时间长与阿片受体亲和力高，解离慢1镇痛效力高当量剂量镇痛强度是吗啡的30-60倍2低血药浓度即能达到有效镇痛只需占用5%-10%的可用受体即可提供有效镇
26、痛3,丁丙诺啡透皮贴剂的特点1,Kay B. A double-blind comparison of morphine and buprenorphine in the prevention of pain after operation. Br J Anaesth 1978;50:605609Twycross R, Wilcock A. Palliative Care Formulary. 2nd Edition. Oxon: Radcliffe Medical Press Ltd;2002:171.Vadivelu N, Hines RL. Buprenorphine: a unique
27、 opioid with broad clinical applications. J Opioid Manag 2007;3:4958.,丁丙诺啡透皮贴剂的特点2,良好的耐受性和安全性1在患者可接受的剂量范围内，镇痛效应没有“天花板”效应；呼吸抑制罕见，且存在“天花板”效应不会引起阿片受体最大反应，与阿片类完全激动剂相比，具有更少的阿片类药物不良反应和更低的滥用风险从阿片受体解离慢，其作用时间长达6-8小时，其停药后引起的戒断症状较受体完全激动剂如吗啡、海洛因、美沙酮轻2 ，其发生药物滥用的潜在可能性会减少3,Johnson RE, Fudala PJ, Payne R. Buprenorp
28、hine: Considerations for pain management. J Pain Symptom Manage 2005;29:297326.2. Rolley E. Journal of pain and symptom management.2005:29(3)3. Norspan IB. 2007. version:7,丁丙诺啡的药代动力学,血浆蛋白结合率约为96%1丁丙诺啡经过肝脏代谢，其作用强度和作用时间在肝脏损害患者中可能会受到影响2丁丙诺啡可经肝肠循环吸收。70%的丁丙诺啡及其代谢产物经粪便排泄，其余经尿液排泄3 。肾损害不会显著影响丁丙诺啡的药代动力学3,1.
29、Norspan SMPC 2. Norspan IB. 2007. version:73. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-430,阿片类药物和免疫抑制,药物 免疫抑制 证据等级 吗啡 + Ib 羟考酮 ND 芬太尼 + Ib 丁丙诺啡 ND Buprenorphine(丁丙诺啡) appears to be the top-line choice for opioid treatment in the elderly Pain practice 2008;8(4):287-313,丁丙诺啡透皮贴剂长期应用的耐受性
30、与安全性,54,多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2，未出现意外的安全问题平均用药时间：234天，范围：1-609天1在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比有很好的安全性3耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多缓释片4疗效相当,Spyker DA, et al. J Am Geriatr Soc 2002;50(Suppl 4):S66. Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297326. Spyker DA, et al. Anaesthesiology 2001;95:Abstrac
31、t A-826. Karlsson M, Berggren AC. Clin Ther 2009;31:503513.,丁丙诺啡透皮贴剂在特殊人群中的应用,55,肾功能不全患者不需调整剂量1轻到中度肝功能不全患者不需调整剂量2重度肝功能不全患者需用替代疗法2不同年龄、种族或性别不需调整剂量3,4不建议用于18岁以下患者2孕妇及哺乳期妇女禁用2用于发热的患者时需监测2,Filitz J, et al. Eur J Pain 2006;10:743748. Norspan Transdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. Decem
32、ber 2009. Eltahtawy A, et al. J Clin Pharmacol 2001;41:1027. Abstract 56. Reidenberg BE, et al. 19th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society 2000, Nov 25; Atlanta. Abstract 776.,丁丙诺啡透皮贴剂常见不良反应,常见的不良反应（10%患者）： 胃肠道：便秘、恶心、呕吐、口干中枢神经系统：头晕、嗜睡、意识模糊皮肤及附属物：瘙痒，敷贴处瘙痒，红斑（敷贴处反应） 全身症状：头痛除便秘以外，其他阿片类
33、药物相关的不良反应会随时间减少,NorspanTransdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009.,贴剂常见不良反应处理皮肤刺激,对于轻度瘙痒和/或红斑，7天后取下敷贴，将新的敷贴贴在其他部位对于所有的患者，同一处皮肤需要间隔3-4周才能再贴新的敷贴1瘙痒可用抗组胺药物、冷敷或保湿剂处理2,Norspan Transdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009. McNicol E. Pain Clinical Updates April 2007:Volume 15, Issue 2.,阿片类其他主要不良反应及治疗,总 结,疼痛是骨科最常见症状之一。慢性疼痛可产生严重的病理生理后果，对患者的生活质量也产生严重影响。疼痛是一个复杂的病理生理过程，各类镇痛药物的作用机制不同，用药时需考虑药物的适应症和安全性。,Thank You !,
