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1、高血压左心室重塑及肥厚 包头医学院第二附属医院 孙刚,一、高血压左室重塑概述,高血压左室重塑是心脏对血流动力学负荷增加的一种适应性反应，是心脏长期高负荷工作的代偿机制,其结果是导致左心室几何型状的改变或出现左心室肥厚以维持心排血量。左室重塑是心血管事件的独立危险因素，增加了心肌梗死，心律失常，心力衰竭，脑卒中的发病率及死亡率。,左心室重塑的定义及分类：左心室重塑与左心室肥厚(LVH)是两个不同的概念,所谓左心室重塑是指左心室几何型状的改变；而左心室肥厚是指左心室质量的增加，是左心室重塑的一种类型。,高血压左心室重塑分类生理性重塑 病理性重塑,生理性重塑：心肌细胞长度增长大于细胞直径增长,病理性
2、重塑：心肌细胞的长度增长小于细胞直径的增长,心室重塑的心肌小节微观改变,肌小节由肌凝蛋白、肌纤蛋白组成 22.2um,心脏重塑及肥厚的结构性改变,左心室重塑 左心室肥厚,向心性重塑 离心性重塑 向心性肥厚 离心性肥厚LVMI正常 LVMI正常 LVMI增大 LVMI增大LVW增大 LVW减小 LVW增大 LVW正常或减小,高危状态,有研究资料显示：52%HT的LVMI和相对WT是正常的，无重塑13%HT的LVMI正常，而WT增大，（向心性重塑）， 27%HT LVMI增大而WT正常，（离心性重塑或肥厚），仅有8%的HT LVMI及WT 同时增大，表现为典型的（向心性肥厚）心脏血流动力学的改变与
3、左心室几何型相平行：即向心性重塑或肥厚心脏外周阻力最大，而离心性肥厚的心排指数(CI)为正常或高值、向心性重塑CI为正常或低值。一般说来，在未经治疗的HT中向心重塑及离心性肥厚是最常见的重塑类型。,血压及其他与左室重塑相关因素,1、高血压水平及病程2、中心动脉压及脉压水平是是左室肥厚的独立危险因素3 、血压变异性（Blood Pressure Variability） 是左室 左室重塑的加强因素4 、非杓型高血压患者比杓型高血压者更易导致左心室重塑5、SBP 与LVH 相关性大于DBP，夜间SBP与LVH 相关性更强6、左室重塑的非高血压因素：年龄、体重指数及摄盐量，心肌梗死、瓣膜病、心肌病、
4、心衰等，遗传因素及神经内分泌因素。,LVWI、LVWT分别在正常BP、控制的HT、未经治疗HT、BP控制不良的HT人群中，分别与诊室BP, 家中BP,24小时BP的关系,各族均有显著差异 ( * p0.05 +p0.05),Copyright 2010 American Heart Association,男性及女性BP及年龄因素与LVH发生率之间的关系,盐摄入量与左心室质量的关系,Relationship between salt intake and left ventricular mass in individuals with systolic blood pressure 121
5、mmHg. (Adapted from Ref 1).,体重指数与LWMI的关系,A外周动脉波形 B中心动脉波形 C 动脉硬化波形. AI=P2-P1/PPx100%,A,B,a,早期反射波,中心动脉压（收缩压）直接增加左室收缩负荷,由于血管重塑及动脉硬化，外周压力波反射点前移，PWV 传导加快，使之落在收缩中晚期，形成中心动脉收缩期增量，以AI 量度，而舒张压下降。,ABP 的非勺形曲线，血压变异率、夜间血压升高是LVH 的相关因素,动物试验表明：短期内血压的较大波动（Blood Pressure Variability）会增加高血压左室重塑的危险性。Hisashi等在Large Blood
6、 Pressure Variability and Hypertensive Cardiac Remodeling一文中利用主动脉窦去神经（SAD）的方式形成血压变异性增大的大鼠模型观察到：SAD引起心脏重塑。,血压变异与左心室重塑,WKY和SHR大鼠主动脉窦去神经7周后，Mallory-Azan心肌组织染色，发现A: SAD组与Sham组比较两种大鼠的心肌细胞直径均有显著增加，B : 两组心脏主动脉半环周围纤维组织增生均以SAD组更加显著，定量分析有统计学差异,P0.05.,血压变异与左室重塑,高血压左室重塑及肥厚心脏结构的变化,在双肾一夹型高血压大鼠模型试验，8周即发生了显著的胸主动脉重塑
7、。胸主动脉的组织形态学观察（HE 染色100） A:对照组; B :模型组; C:替米沙坦治疗组,A B C,高血压大鼠胸主动脉重塑组织学观察,慢性心衰及肥厚性心肌病心脏结构改变,急性心肌梗死后左室重塑模式,二、高血压左室重塑的发病机制,血流动力机械刺激神经内分泌的激活炎性因子和氧化应激细胞内信号传导通路开放,国内相关研究表明原发性高血压中约30%-45%的患者会出现LVH。近年临床实验证明,一些高血压患者尽管血压得到长期有效控制,但心肌肥厚仍出现。此外,部分高血压患者血压水平与LVH不成正比甚至在临床诊断高血压前出现LVH1。可见压力负荷并不是LVH的单一致病因素。目前高血压LVH 的发生机
8、制尚未完全阐明。很多研究表明发生LVH的相关因素是十分复杂的, 包括机械力学因素、神经体液调节因素、细胞内信号传导通路的激活，内分泌因素及遗传因素密切相关。,高血压时周围血管阻力增加, 导致心脏收缩期压力负荷过重。最近研究表明4 心肌肥厚过程是通过一种力学传递机制实现的: 即细胞变形传导机制: 体外实验结果显示压力负荷可引起细胞变形, 诱导细胞内cAMP浓度增高及蛋白质合成。表明细胞膜上存在牵张受体，在接受牵拉时开放细胞内信号传导通路，从而激活各种蛋白酶及细胞因子，如丝裂素活化蛋白激酶,(mitogenactivated-protein kinase)MAPK，转化生长因子-(transfor
9、ming growth factor-,TGF-)，金属蛋白酶系(matrixmetalloproteinase,MMPs)及原癌基因c2myc, c2fo s等活性物质的表达。 刺激心肌细胞核糖核酸和蛋白的表达。心肌纤维蛋白合成旺盛,心肌细胞体积增大, 肌节增多, 伴间质增生, 细胞外基质-整合素-细胞骨架系统进行转导,从而诱发各种肥厚反应,包括蛋白激酶激活、基因表达程序重排和蛋白质的合成增加 导致心室肥厚。,另一方面，除力学作用机制外, 压力负荷还可通过神经体液机制介导引起心肌肥厚。生各种神经体液因子,如肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-aldosterone sy
10、stem,RAS)、儿茶酚胺(catecholamine,CA)类、内皮素(endotheLin,ET)-1、一氧化氮(nitric oxide,NO)合成系统等,一方面直接刺激细胞生长,另一方面作为次级信号分子调节细胞对压力负荷的适应性反应。,已有实验研究发现压力负荷可引起心肌组织中血管紧张素原及血管紧张素酶mRNA 表达增加, 并使正常存在心肌组织中的细胞因子、生长因子得到激活或从细胞内释放和表达上调, 而这些因子是导致心肌肥厚的细胞外触发因子。高血压患者同时存在容量超负荷, 使舒张期室壁与肌节应力增高,肌细胞长度增加。按Frank-Starling 定律, 舒张期心肌纤维长度增加, 必然
11、引起收缩力的增加, 故扩张也可导致肥厚, 表现为心腔扩大, 出现离心性肥厚。,左室肥厚刺激因素启动细胞内变化,高血压发病过程中神经体液调节的变化,心肌细胞信息传导系统改变（受体、G蛋白、环化酶、钙通道、磷酸激酶等）,心肌细胞基因表达改变,细胞结构蛋白含量改变收缩蛋白改变，酶蛋白和膜蛋白改变,心肌收缩性增强（早期）,心肌肥厚（晚期）心室扩张,肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAAS)系统调节着心肌重塑的过程，血管紧张素II(AngII)及其受体是RAAS中起关键作用的分子。血管紧张素受体又包含两种不同的亚型，AT1和AT2，近年来对于AngII和AT1的相互作用研究的较为深入。AngII作用于心肌细
12、胞的AT1受体，使心肌细胞蛋白合成增加、心肌肥大，与心肌重塑相关基因的表达上调，如skeletal -actin等，同时还可促进心肌细胞的凋亡。AngII作用于心脏成纤维细胞的AT1受体，诱导组织纤维化，胶原蛋白I、III合成增加，同时引起TGF-1的上调。,RAS在血管重塑中的作用,Ang II 作用途径,显著提高外周血管阻力, 增加心脏后负荷,增强交感神经紧张性,刺激成纤维细胞增殖, 增加胶原合成,Ang Biological effects,直接作用于心肌细胞,左室重塑,Western blot analysis of LV levels of MMP-2, -9, -13 and ca
13、rdiac specific TIMP-4: The LV tissue homogenates from Sham, aortic-stenosis (AS), Sham + CZ and AS+CZ mice were analyzed for MMP-2, -9, -13 and TIMP-4 using respective antibodies. -actin was used for equal loading; graphs represent scan data for band intensities; *p0.05 compared to sham; * p0.05 com
14、pared to AS; n=6 in each group.,SOD3基因敲除对左心室重塑的影响,SOD3/ exacerbates TAC-induced ventricular hypertrophy (A), myocardial fibrosis (B and D), and cardiac myocyte hypertrophy (C and D). *P 0.05 vs the corresponding control; #P 0.05 vs wild-type mice (Wt).,在主动脉嵌夹大鼠（TAC）动物模型中，敲除ATP钾离子通道基因与野生型相比，加剧了重塑反应。（
15、A）左室工作负荷显著增加（B）室间隔+左室壁厚度增加（C）左室舒张旗末径增加（D）基因敲除组心脏质量变重（E）左心室质量与大鼠体重比值增大。在 B, C ， E,组 P 均 0.05 动脉嵌夹与之前相比;在 A, B, C 和 E, *P 0.05 TAC前后（基因敲除）KO 组与 WT组(野生型) 相比.,三、高血压心肌重塑的病理学改变,心室重塑的结构基础是心肌细胞和细胞外基质的变化。心肌细胞的变化包括:心肌细胞丧失(坏死和凋亡同时存在) 和心肌细胞适应不良性肥大 ，研究显示,心肌细胞胚胎基因表达,蛋白合成增加,由收缩表型向合成表型转变,是LVH重要的细胞病理学基础.同时ECM,成纤维细胞增
16、殖, I、III 型胶原 mRNA, 前胶原蛋白表达增加。,心肌细胞发育：心脏胚胎发育生长过程中主要是以心肌细胞的分支增殖方式繁殖，出生后不久，心肌细胞即退出增殖周期,随后的心肌细胞增长以个体细发育增大为主.生理性肥厚：是心脏对长期运动负荷及妊娠的适应性反应。病理性肥厚：是心肌细胞对异常应力的反应。,大鼠AC主动脉：左室肥厚的特征:心脏体积增大，室壁及间隔部增厚,心脏重量增加,室腔变小。（向心性肥厚）,J Vet Sci. 2007 June; 8(2): 121129.,EGCG为（抗儿茶酚胺类物质）0.04%EGCG处理3周。刻度=1毫米,重塑心肌组织学特点和病理变化,图示在高血压心脏重塑
17、中胶原网状系统的改变。在正常心脏，心肌束与心肌细胞周围环绕着薄层肌束膜、肌内膜,血管壁外膜的成纤维细胞形成肌内膜网。在高血压病中，心肌细胞的肥厚与成纤维细胞向肌成纤维细胞的转型同时并存。血管周围纤维化和肌束膜、肌内膜的纤维化形成了细胞外基质的增生。Myofibroblast perimysium endomysium perimysial,A,BB,B,C,肥厚及正常的心肌组织A是正常心肌结构，B 心肌细胞肥大，C心肌病心肌纤维化,J Clin Invest. 2007 March 1; 117(3): 568575.,成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的机制。成纤维细胞向肌成纤维细胞转化是高血压心
18、脏疾病的早期病变，RAAS系统以及ET-1、TGF-1等激素分泌的增加调节了这一进行性纤维变性期的基因程序。细胞外基质的改变部分归因于MMPs 与他们的组织抑制物TIMPs之间平衡，这些改变导致了细胞外基质变性和功能的改变，并且引起心肌细胞内信号通路的改变。,J Clin Invest. 2007 March 1; 117(3): 568575.,J Clin Invest. 2007 March 1; 117(3): 568575.,纤维化的信号通路，由ANG II, ET-1, and TGF-1 激活。 SMAD3（一种TGF-转导分子）调节导致炎症和纤维化基因表达的快慢反应。对于ANG
19、 II长期暴露促进TGF-1的表达，这种细胞因子促进纤维化的多种机制，包括刺激平滑肌细胞、单核细胞SMAD3依赖性基因表达、刺激内皮细胞中ET-1的表达。 ET-1通过刺激结缔组织生长因子表达，以及激活NF-B（转录因子蛋白）依赖性基因程序，从而激活促成纤维细胞的活化，进入纤维化状态。(Fibroblast chemotaxis 成纤维细胞，趋化因子),纤维化的信号通路作用,高血压大鼠左心室重塑心肌细胞与胶原改变,高血压,四 、高血压左室重塑的判断,1 体表心电图心脏三位片超声心动图对左室肥厚的评价比以上两种方法更确切,准确性更高,临床上判断左心室重塑是以心脏超声心动图检测的结果为重要指标。通
20、过测量舒张期室间隔厚度(LVSD),左室后壁厚度(PWTD ),舒张期末左室内径(LVIDD),并按以下公式计算左室重量(LVM)及左室重量指数(LVMI)。,左室重塑的常规诊断途径,心电图判断左心室肥厚的各项参数,敏感及特异性较低,采用Devereu公式计算左室重量（LVM）：LVM（g)=1.04 (LVDd+IVST+PWT）3-LVDd3-13.6；并进一步求出左室重量指 （LVMI）：LVMI（g/m2）=LVM/BSA（体表面积），LVH诊断标准为LVMI125 g/m2(男）或LVMI115 g/m2(女）。或：采用Deiereux LVM校正公式： LVM(g)=0.810.4
21、(IVST+PWT +LVDd)3-LVDd3+0.6 左心室重量指数LVMI=LVM/BSA(体表面积) LVH诊断根据：左心室重量指数(LVMI)，男性125g/m2；女性120g/m2。 有研究显示：高血压心脏超声LVH检出率是65%，ECG LVH检出率22%。,心脏超生检测LVH的计算方法,The left ventricular mass index ranged from 35.3 g/m to 333.5 g/m (mean, 173.5 g/m; standard deviation, 44 g/m) in USA,五 高血压左室肥厚的危害,高血压LVH是心血管事件的独立危险
22、因素，很多循证医学研究结果显示：高血压LVH与心肌梗死，心脏猝死，脑卒中，左心衰竭，严重心律失常等呈正相关。,左心室肥厚的后果及危害,Time course of combined primary endpoints (cardiovascular death, stroke, and myocardial infarction) in patient groups with different left ventricular geometry at final event-free in-treatment echocardiogram (all patterns P 0.001 vs.
23、normal geometry).,Bar graph showing significantly higher prevalence of LVH in patients with atherosclerotic plaque in the thoracic aorta (plaque+) vs patients without plaque (plaque).,高血压胸主动脉粥样斑块与LVH的关系,北京地区2564岁人群高血压伴左心室肥厚 10年心血管病事件和死亡观察,正常人4783例 高血压2240例 LVH-1910例 LVH+ 330例,10年随访,高血压组与血压正常组比较：冠心病、
24、脑卒中、总心血管病事件和总死亡的相对危险(RR)分别为4.92 、4.24、4.06和3.26。,高血压人群LVH+ 比较LVH-冠心病、脑卒中、总心血管病事件和总死亡RR分别为1.47、1.79、1.65和1.70,六、高血压左心室肥厚的逆转及预后,1、临床及试验研究已经证明左心室肥厚的可逆转性，对高血压患者而言有效降压既可以逆转左心室肥厚。但是效果较显著的是ACEI 及ARB类降压药。2、已经有大量临床循证医学依据表明LVH的逆转可以改善患者的心血管事件发生率及死亡率。,利尿剂,LNMI（%）,-阻滞剂,钙拮抗剂,ACE抑制剂,13%,9%,6%,7%,各类降压药都有逆转LVH的作用，其程
25、度不同,经治疗时间校正的均值和95可信限*P0.01，不同药物之间P0.10，不同类型药物之间Schmieder et al, JAMA. 1996; 275:1507-1503.,各类降压药物逆转LVH疗效比较,Eur J Echocardiogr November 1, 2008 vol. 9 no. 6 809-815,抗高血压治疗4.8年以后左心室重塑的逆转情况,高血压患者降压治疗前后左心室几何型及肥厚改变，N: 正常，CR:向心性重塑，E-LVH：离心性肥厚，C-LVH：向心性肥厚,937 hypertensive patients with LV hypertrophy durin
26、g 4.8 years losartan- or atenolol-based treatment in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE) echocardiography substudy.,meta-analyses suggesting that angiotensin-converting enzyme inhibitors are the drugs that most consistently lead to reversal of the LVH 。,ACEI治疗逆转LV
27、H,ACEI 、 ARB 及两者联和对LVH逆转的作用,ACEI+ARB ACEI 或ARB,高血压治疗过程中LVM I减低患者与LVMI 不变的患者比较心血管发病事件明显减少，尤其是基线LVMI=125g/m2的患者事件率的差异更加显著。,LVMI=125,高血压治疗过程中心血管事件的发生与基线LVMI水平及是否逆转密切相关,Total mortality rate per 100 person-years in the Bronx Longitudinal Aging Study in which 459 elderly subjects (mean age 79 years) were
28、followed over 10 years in a prospective trial. In the presence of left ventricular hypertrophy (LVH) at baseline, mortality was significantly increased compared with subjects with no electrocardiographic evidence of LVH. After 10 years, subjects without LVH showed a significantly improved prognosis
29、compared with those in whom LVH developed.,有否LVH与心血管死亡率的关系（每百人年死亡率）,1、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 心室重塑机制复杂,Ang在心室重塑中起着重要作用,因此ACE抑制,减少Ang生成是逆转左室重塑的重要途径之一。(1)左室结构与功能:降低室壁张力;减弱代偿性扩张和舒张末、收缩末期压力;改善室壁表面和内层冠状血流。(2)血流动力学:降低血管阻力;心脏减轻负荷,增加心输入量,减慢心率。(3)神经内分泌和旁分泌:降低循环和组织中Ang作用;降低醛固酮,预防继发性钠水潴留;降低循环儿茶酚胺,恢复交感和副交感平衡,抑制缓激肽降解。
30、(4)抑制Ang的细胞生长作用,几种有效降压及逆转左室重塑药物,2、血管紧张素受体AT1钙拮抗剂（ATRA） Ang受体阻断剂选择性地阻断Ang受体1亚型,而不阻断可能对患者有益的2亚型(间接使血管舒张),从而抑制心肌纤维化。,3、醛固酮拮抗剂 研究证明,心肌组织(包括心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞)中,除存在Ang受体外,还有大量醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构(心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)。Ang可通过醛固酮途径直接介导产生心室重构。对心力衰竭患者应用小剂量安体舒通治疗后,可以发挥抑制左心室重塑的作用。,4、钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂抗心肌细胞凋亡作用可能与逆转细胞内钙离子超负荷、抑制细胞内钙离子依赖的DNA酶活性及抑制组织肾素-血管紧张素系统激活有关。新近研究表明, 钙通道阻滞剂还可通过减少转化生长因子等改善心室重构。,小 结1、重塑关键是几何型改变,LVH是指左心室质量指数(LVMI)的增加，重塑肥厚。2、左心室重塑导致心血管事件及死亡率增加，当左室壁增厚及室腔缩小时风险最高。3、重塑可以在一定程度上逆转并改善预后。,谢 谢,
