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1、微生物学基础知识,1、微生物概况在自然界中，用肉眼无法直接看到的，必须用光学显微镜或电子显微镜放大几百倍、几千倍甚至几万倍才能观察到的微小生物的总称。微生物的种类繁多，至少在十万种以上。包括病毒、细菌、霉菌及酵母菌等。2、微生物与药品质量的关系有些药品的生产是依靠微生物来完成的。如神曲、淡豆豉是通过微生物发酵后制成的；而青霉素是微生物的代谢产物等。对大部分药品生产来说，微生物会污染药品，使药品变质， 对人体产生危害。为此，我们要尽量控制生产环境的微生,物数量，避免药品受到污染。3、细菌简介细菌是原核细胞生物中的一类单细胞微生物。因此所有细菌均具有普通细胞的结构，包括细胞壁，细胞膜，细胞浆等，但
2、无真正的细胞核结构。细菌的特殊结构：主要有荚膜、芽孢、鞭毛和菌毛。芽孢：某些细菌，在其生活的某一阶段可于细胞浆内形成圆形或卵圆形的特殊结构称为芽孢。芽孢对干燥、热和化学药品的抵抗力较强。,卫生学基础知识一、消毒1、概念（1）消毒：是指对病原微生物繁殖体的杀灭作用，但不能杀死芽孢等全部微生物。（2）消毒剂：是指用于消毒的化学药品。2、常用的消毒剂,3、影响化学消毒剂作用的因素（1）消毒剂的化学结构、浓度、消毒能力，协同作用和拮抗作用，接触时间； (2)微生物的类型、数量和环境；（3）溶液的氢离子浓度、表面张力、有机物或其他钝化剂的存在；（4）被消毒物表面的性质是光滑还是多孔粗糙等。4、选择消毒剂
3、原则（1）在使用条件下高效、低毒无腐蚀性，无特殊的嗅味和颜色，不对设备、物料、产品产生污染。（2）在有效抗菌浓度时，易溶或混溶于水，与其他消毒剂无配伍禁忌。,(3)对大幅度温度变化显示长效稳定性，贮存过程中稳定。（4）消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。（5）价格便宜二、灭菌1、概念灭菌是指对所有微生物的杀灭作用，包括所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽孢为准。2、灭菌的方法基本上分为二大类：物理方法（干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌）和化学方法（气体灭菌、药液灭菌）。下面将分别介绍几种常用的灭菌方法。（1）干热灭菌法灭菌条件为160
4、170，2小时或170 180，60分钟或250 ，45分钟。干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏的物品的灭菌。同时干热也是制药工业中用于除热原的方法之一。由于在相同的温度下，干热对微生物的杀灭效果远低于饱和蒸汽，故干热灭菌需要较高的温度或较长的灭菌时间。,（2）湿热灭菌是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透强、容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。高压蒸汽灭菌法是最为可靠的灭菌方法，一般为121，30分钟或者115，40分钟，使用时需将空气排尽。影响湿热灭菌的因素有：1.细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的
5、抵抗力有所不同，细菌数越少，灭菌时间越短。2.药物性质与灭菌时间：一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短，但考虑到药物的稳定性，应在达到有效灭菌的前提下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。3.蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽和过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，因此灭菌效果高，湿饱和蒸汽带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低。,4.介质 的性质：制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。细菌的生存能力也受介质pH值的影响。一般中性环境耐热性最大，碱性次之，酸性不利于细菌发育。（3）紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生
6、物方法。紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。紫外线进行直接传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透洁净及纯净的水，因此本法适用于照射物体表面之灭菌、无菌室的空气及水的灭菌，不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于玻璃容器中的药物不能用此法灭菌。紫外线对人体照射过久会发生结膜炎，红斑及皮肤烧灼等现象，故一般在人入室前开启紫外线灯1-2小时，关闭后人才进入洁净室，如果必须在人进去后仍要开紫外线灭菌，则人的皮肤及眼睛应有有效的防护措施。,用紫外线照射灭菌时要注意下列问题：1、紫外线的杀菌力，随使用时间增加而减退
7、，一般使用时间达到额定时间70%时应更换紫外线灯管，以保证杀菌效果，国产紫外灯平均寿命一般为2000h2、紫外线的杀菌作用随菌种不同而不同3、紫外线照射通常按相对湿度为60%的基础设计，室内温度增加时，照射量应相应增加。4、紫外线灭菌效果与照射的时间长短有关，这需要通过验证来确定照射时间。5、紫外线灭菌照射的时间应视空间大小而定，而且距离不能太远，一般为30cm-1m左右。（4）臭氧灭菌法臭氧的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧和单个氧原子，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原
8、子则会自行重新结合成为普遍氧分子，不存在任何有毒残留物。,无污染消毒剂。它不但对各种细菌（包括大肠杆菌、绿脓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对霉菌也很有效。生产臭氧的原料主要是电能和空气，一般通过高频臭氧发生器（电子消毒器）来获得，消毒时，直接将臭氧发生器直于房间中间即可。臭氧消毒效果的验证中需验证和校正的臭氧发生器技术指标有：臭氧产量、臭氧浓度的时间定时器，并通过验证检查细菌数来确定消毒时间。（5）过滤灭菌过滤灭菌法是用滤过方法除去活的或死的微生物方法，是一种机械除菌方法，这种机械叫除菌过滤器。主要用于对热不稳定的药物溶液、气体、水的灭菌。繁殖型细菌很少小于1um的，芽孢大小为0.5um
9、或更小些。所以，对于以过筛作用滤过的滤器，其孔径大小必须小到足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，常用除菌过滤器有微孔薄膜器，折叠式纤维素滤棒，一般选用孔径0.22um 。,洁净作业知识一、洁净室基本知识1.洁净室（区）的概念洁净室（区）是指需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。药品生产洁净室（区)空气洁净度级别分四级：100级、10000级、100000级和300000级。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在4565。2、洁净室（区）有害物质的来源（1）粉尘粉尘是指悬浮在空气中的固体颗粒。洁净室内的粉尘
10、除来自外界之外，生产中固体物料的机械粉碎、研磨、粉尘无聊的混合、筛粉、收集、包装、运输、物质的燃烧等都会产生粉末状微粒子。机械运动产生的气流，受热设备表面产生的热空气上升、,操作人员和固体物料在空间运动等都带动着周围空气运动，运动着的空气流带动粉末状的微粒子扩散，从静态变成悬浮于空气中的粉尘。有报道，一般的洁净室内，人是最大的污染源，约占80。主要是人体把外界的尘粒带入，人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。（2）有害蒸汽和气体药品生产中使用的原辅料、溶剂如氯仿、苯、乙醚、酒精、氯化氢等，具有一定的毒性，由于空气的流动，造成在室内扩散。（3）余热和余湿加热设备、热物料等散发出的热量以及煎煮、
11、洗涤等散发的蒸汽是车间余热、余湿的主要来源，影响室内空气的温度和湿度。人体亦散发热量和水汽。外界通过外墙、门窗和隔断等护围结构向洁净室（区）传递热量。,3、空气过滤器过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要设备之一。空气过滤器一般按其过滤效率的高低分为初（粗）效、中效、亚高效、高效。过滤器的性能指标有：效率、阻力、容尘量以及风速和滤速。,过滤器性能参数、滤料用途表,4、气流组织形式洁净的空气组织形式按气流流动状态有乱流和层流。层流又分垂直层流和水平层流。因而洁净室有乱流洁净室、垂直层流洁净室和水平层流洁净室。（1）乱流洁净室这种洁净室，从送风口经散流器进入室内的洁净空气气流迅速向四周扩
12、散，与室内空气混合，稀释室内污染的空气，并与之进行热交换，混合后的气流带着室内的尘粒，在正压作用下，从下侧回风口排走。室内气流因扩散、混合作用而非常杂乱，有涡流，故有乱流洁净室之称；乱流洁净室自净能力较低，只能达到较低的空气洁净度级别，通常在10000级至300000级范围。,（2）层流洁净室层流洁净室的进风面布满高效过滤器，整个送风面是一个大送风口，送风气流经静压箱和高效过滤器的均压均流作用，从送风口到回风口气流流线彼此平行，充满全室断面，以均速向前推进，就像个大活塞，把室内原污染空气排入回风口，从而达到净化室内空气的目的。5、其他要求（1）药品生产质量管理规范（1998年修订）规定空气洁净
13、级别不同的相邻房间之间的静压差大于5Pa，洁净区与室外的静压差大于10pa.（2）洁净室内产生粉尘量大和有毒害气体的设备应设局部排风和防尘装置，还应采取相对负压措施。,（3）排气系统要有防倒灌措施。如安置中效过滤器；单向阀等。（4）洁净室送风口与连接体的接缝要密封。（5）有静压差要求的洁净室应设有差压装置。二、洁净室（区）内人员卫生要求1、人是洁净室最大的污染源之一。（1）人及其活动产生大量的尘埃粒子污染洁净室。人在自然活动时，人体散发出的热量可形成一股热流，使大于0.3um的微小粒子扩散，扩散量可达到每分钟近千百万粒。粒子中大部分是10-300um的皮屑。粒子由衣服、皮肤、头发、嘴巴、鼻腔及
14、化妆品等途径往外散发污染了洁净室。,人体所散发的粒子数（0.3um）,（2）人身上携带的各种微生物污染洁净室。 人体给微生物生长繁殖创造了良好的环境，人体各部分都生长着各类微生物，甚至某些部位存在着“常居细菌”，它们的存在对人体可能无害 ，但对于生产药品的洁净室，尤其是无菌室却是不允许的，甚至是致命的。,人体各部位的正常微生物,（3）手是一个重要的污染源手部的汗毛、油脂、表层、皮肤只要与污染物接触，就会沾上污垢、油脂、化学物、尘粒及微生物等，微生物会在手上生存，若有创伤，微生物还会在手的伤口上大量繁殖，被污染的手便会把污染物带给手所接触的物品上，从而污染洁净室。（4）口腔、鼻腔、头发也是污染源
15、口腔与鼻腔的粘膜内存在着大量的微生物，讲话、咳嗽、喷嚏时都会散发大量含微生物的粒子，每一次咳嗽可产生0.5um的粒子70 0000粒，每一次喷嚏可产生0.5um粒子140 0000粒。头发及胡须具有很强 的吸附性，藏有大量的灰尘、细菌及头屑、皮屑。,2、减少人对洁净室的污染从测定结果显示，在洁净室人员的数量、人员的动作及其幅度、洁净服材质、样式及其穿戴方式、手部的清洁消毒等都对洁净室的洁净度造成明显的影响。（1）养成良好的卫生习惯，勤洗澡、洗头、勤理发、剃 胡须，勤剪指甲，勤更衣。（2）严格控制进入洁净室人数，只有洁净室工作人员和经授权人员方可进入，并且进出洁净室要进行登记。（3）进入洁净室的
16、人员，不能患传染病、皮肤病，包括隐形传染病：体表有伤口、感冒、咳嗽、腹泻者不宜进入洁净室。（4）不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西。,（5）工作前洗干净手，不涂化妆品，上岗时不佩戴饰物、手表。（6）洁净室内随时保证手的清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接触药品。（7）工作时，不要快速走动，操作的动作要轻，幅度要小，讲话要少、声音要细，避免不必要的走动和动作，不要频繁进出洁净室。（8）行走时，不要穿过层流罩，不可避免时，应离层流罩外一米以外。（9）休息时，若站着，手臂沿身体下垂，不要两臂交叉；若坐着，把手放在膝盖上，不要两臂交叉或双腿交叉。（10）离开工
17、作场地（包括吃饭、上厕所），必须脱掉工作服装。,三、洁净室（区）物料卫生要求1、进入生产的原辅料必须符合标准，不洗即用的内包装材料、容器，其生产环境的空气洁净度级别必须与药品生产相一致。对可以重复使用的盛装容器，应按SOP要求清洗干净。2、直接与药品（中间产品）接触的设备、工具、容器、内包装容器最后一次冲洗用水应与生产用水一致。3、物料净化作用室包括物料清洁室、消毒室、气闸室或传递（柜）窗、备料室、（废弃）物料出口的专用传递设施等。4、物料应经净化或消毒灭菌后通过物流通道进入。5、物流通道不能作为通路。6、生产过程中长生的废弃物出口不能与物料进口合用同一气闸或传递（柜）窗，宜单独设置专用传递设
18、施。,四、洁净室（区）环境卫生要求1、门、窗、各种管道、灯具、风口及其他公用设施、墙壁与地面的交界处等应保持洁净、无浮尘。2、地漏干净，经常保持密封状态，盖严上盖。3、洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持：无浮尘、垢斑和水迹。4、缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施两门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。5、洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或突出的架、柜和设备。,6、清洁工具用后，要及时清洗干净、消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。7、定期对洁净室进行消毒，消毒剂要定期交替使用。8、必须定期监控洁净室的环境。,谢谢大家！ 2011年11月11日,
