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1、慢乙肝防治指南,模块 1,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,2,前言,临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源，采取最合理的诊疗措施。因此，任何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现，指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,3,重要的慢乙肝防治指南,中国慢乙肝防治指南：2005年美国肝病协会（AASLD）慢乙肝指南：2007年亚太肝病协会（APASL）慢乙肝指南：2008年美国消化病协会乙肝治疗规范：2008欧洲肝病协会（EASL）慢
2、乙肝指南：2009,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,4,中国乙型肝炎防治指南介绍,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,5,慢性HBV 感染的临床诊断,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,6,有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和 (或) HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染 根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为 ： (一) 慢性乙型肝炎 (二) 乙型肝炎肝硬化 (三) 携带者 (四) 隐匿性慢性乙型肝炎,慢性HBV感染,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,7,1HBe
3、Ag阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,(一) 慢性乙型肝炎,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,8,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果1代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。2失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。
4、患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。,(二) 乙型肝炎肝硬化,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,9,1慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。2非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。,(三) 携带者,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,10,血清HBs
5、Ag阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性。,(四) 隐匿性慢性乙型肝炎,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,11,乙型肝炎的治疗,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,12,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,总体目标,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,13,抗病毒治疗,本幻灯仅供BMS内部培训使
6、用，不得对外复制。,14,抗病毒治疗的一般适应证,一般适应证包括：HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3) 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,15,目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，并各有其优缺点。干扰素类的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者
7、。核苷 (酸) 类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。,抗病毒治疗的药物选择和流程,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,16,干扰素抗病毒疗效的预测因素,有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前高ALT水平；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者,本幻灯仅供BMS内部培训使用
8、，不得对外复制。,17,干扰素的主要不良反应,1流感样症候群 2一过性骨髓抑制 3精神异常 4干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 5其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,18,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 1.0 109/L和治
9、疗前血小板计数 50 109/L。相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51 mol/L特别是以间接胆红素为主者。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,19,核苷（酸）类似物治疗拉米夫定,国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平， HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28和35。缺点治疗结束时的应答率较低持久缓解率低疗程不确定/长期维持治疗拉米夫定诱导的YMDD突变、耐药复发率高停止治疗后可能出现危及生命
10、的ALT升高,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,20,核苷（酸）类似物治疗阿德福韦酯,目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制, 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% ；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和
11、5.9%11%,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,21,在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，每日10 mg，治疗4896周，约有2%3%患者血清肌酐较基线值上升 0.5mg /dl (44.2 mol/L)。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。,核苷（酸）类似物治疗阿德福韦酯,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,22,核苷（酸）类似物治疗恩替卡韦,恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高
12、至每日1mg 能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。我国SFDA已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,23,抗病毒治疗的推荐意见,(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查
13、，一旦出现ALT 2ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2)。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,24,抗病毒治疗的推荐意见,(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA 定量 105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN (ALT水平应10ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗 (I
14、II)。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,25,抗病毒治疗的推荐意见,(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。2阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 (II)。3恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。,本幻灯仅
15、供BMS内部培训使用，不得对外复制。,26,抗病毒治疗的推荐意见,(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量 1104拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。 由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不到HBV DNA (PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 (I)。因需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平应10ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA
16、阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,27,抗病毒治疗的推荐意见,(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者1普通IFN 5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (I)。2PegIFN -2a 180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年 (I)。3阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药（II）。4拉米夫定 100 mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯 (II)。5恩替卡韦 0
17、.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,28,抗病毒治疗的推荐意见,(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 105拷/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA 104拷贝/ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,29,抗病毒治疗的推荐意见,(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征 治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植
18、的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 ()。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,30,抗病毒治疗的推荐意见,(六) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停
19、用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,31,抗病毒治疗的推荐意见,(七) 肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐
20、药变异的核苷 (酸) 类似物。,本幻灯仅供BMS内部培训使用，不得对外复制。,32,ALT 2ULNHBV DNA 1105拷贝/ml,ALT 2ULNHBV DNA 1104拷贝/ml,ALT 2ULN,观察，ALT升高或肝组织学检查有中重度炎症者可考虑治疗,普通IFN 或PegIFN -2a，或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦,失代偿期肝病、肝移植、免疫抑制患者,拉米夫定，但对拉米夫定耐药患者，可用其他已批准的核苷 (酸) 类似物,慢性乙型肝炎,代偿期肝病,HBeAg阳性,HBeAg阴性,普通IFN 或PegIFN -2a，或拉米夫定，或阿德福韦酯，或恩替卡韦,抗病毒治疗的药物选择和流程,
