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1、新指南，新热点，新方向,复旦大学附属华山医院心内科 李勇,目录,高血压的药物治疗,4,目录,高血压的药物治疗,4,目前采用的三种血压测量方法：诊室血压、动态血压、家测血压,家测血压,中国高血压防治指南2010,2013 ESH指南：诊室血压仍然是高血压筛查、诊断和治疗的金标准,目前认为，传统的诊室血压是高血压筛查、诊断和治疗的“金标准”，诊室外血压是传统诊室血压的重要补充。,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,诊室外血压：家测血压对心血管事件的预测价值更高,研究者对8项研究17,698例受试者进行了荟萃分析，探讨家测血压和
2、全因死亡、心血管死亡和心血管事件的关系。结果显示，家测血压每增加10mmHg，心血管事件和心血管死亡风险为1.20，而诊室血压每增加10mmHg，风险仅为0.99。,研究 临床结局 N n,HR （95%CI）,诊室血压,家测血压,0.99（0.93，1.07）,1.20（1.11，1.30）,Ward AM,et al. J Hypertens. 2012;30(3):449-56.,诊室外血压：动态血压预测心脑血管事件价值更高,P0.0001,研究共纳入7030例患者，评估ABPM和诊室血压对预后的预测价值，中位随访9.5年。结果发现，在对完全校正以后，ABPM对心脑血管事件的预测性更强。
3、,Hansen TW, et al. J Hypertens. 2007 Aug;25(8):1554-64,不同血压监测方法与心血管事件的风险比,2013ESH指南规定：存在以下情况需考虑测量诊室外血压,动态血压监测的特殊适应证：,家测血压或动态血压监测的适应证：,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,目录,高血压的药物治疗,4,无症状性靶器官损害可预测心血管死亡，且独立于SCORE评分,Sehestedt T, et al. Eur Heart J.2010Apr;31(7):883-91.,本研究纳入1968例健康受试
4、者，观察无症状靶器官损害的预测价值能否独立于SCORE评分。无症状靶器官损害包括：左室重量指数（LVMI）125 g/m2 （男）、110 g/m2（女），动脉粥样硬化斑块，PWV12 m/s和尿白蛋白肌酐比（UACR）0.73 mg/mmol（男）、1.09 mg/mmol（女）。中位随访12.8年。研究结束时，81例受试者因为心血管原因死亡。,无症状性靶器官损害与心血管死亡的风险比,2013 ESH 指南：重视无症状性靶器官损害评估,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,高脉压与心血管死亡显著相关,P=0.001,在不同
5、患者中PP60mmHg的比例,为评估血管标记物（包括PP、PWV、IMT等）的预后意义，研究者纳入了1132例年龄在3564岁健康成人，随访了14年。共发生61例死亡，其中20%因心血管事件死亡。,（n=1071）,（n=185）,（n=15）,（n=5）,（n=49）,（n=12）,Brard E, et al. J Hum Hypertens.2013Sep;27(9):529-34.,左室厚度增加，心血管死亡风险增加,此前瞻性研究纳入了4507例受试者，观察基线ECG值及连续变化与心血管死亡等的预后价值，中位随访6.1年。其中左室厚度界定为3个导联电压总和(RaVL+SV1+RV5),平
6、均为3.11.0mV。结果发现，基线时3个导联电压每增加1mV，全因死亡、心血管死亡、卒中、心脏事件分别增加10%、15%、21%、18%（ P0.01 ）。,风险增加10%,风险增加15%,风险增加21%,风险增加18%,Fagard RH, et al. Hypertension.2004 Oct;44(4):459-64.,P0.01,IMT和动脉硬化斑块可提高心血管风险预测性,为观察IMT和颈动脉斑块预测心血管事件风险的价值，研究者纳入13145例受试者，随访了15.1年。结果发现，随访期间共发生1812件心血管病事件。将IMT、颈动脉斑块和IMT联合颈动脉斑块分别加入传统风险因素评分
7、中，其曲线下面积（AUC）分别为0.750、0.751、0.755（AUC越高，预测准确度越高）。与传统风险模型相比，其分级指数分别为7.1、7.7、9.9,分级指数（NRI）：7.1,将C- IMT纳入传统风险模型,分级指数（NRI）：7.7,将斑块纳入传统风险模型,分级指数（NRI）：9.9,将C- IMT+斑块纳入传统风险模型,Nambi V, et al. J Am Coll Cardiol.2010 Apr 13;55(15):1600-7.,荟萃分析显示：PWV是心血管病风险和全因死亡的强预测因子,为观察PWV与心血管事件的预测价值，研究者纳入17项研究的15877例受试者，中位随
8、访了7.7年。结果发现，对年龄、性别和危险因素进行校正后，PWV每增加1m/s，CV事件等相应增加，PWV是CV事件强预测因子。,Vlachopoulos C, et al. J Am Coll Cardiol.2010Mar 30;55(13):1318-27.,CV事件,CV死亡,全因死亡,增加了14%,增加了15%,增加了15%,事件增加比例（%）,PWM每增加1m/s，事件增加比例,0,5,10,15,荟萃分析：踝臂指数（ABI）较低与全因死亡密切相关,为研究ABI对心血管事件风险的预测价值，研究者检索了MEDLINE（1950-2008年）和EMBASE (1980-2008)关于A
9、BI的研究，最终纳入了480325人年。结果显示，无论男性还是女性，较低的ABI（0.90）与全因死亡关系密切。,总计,3.33（2.74,4.36）,总计,2.71（2.03,3.62）,男性,女性,Ankle Brachial Index Collaboration. JAMA.2008Jul 9;300(2):197-208.,eGFR的下降与全因死亡和心血管死亡显著相关,为分析eGFR与全因死亡和心血管死亡之间的相关性，研究者进行了此荟萃分析，纳入21项相关研究。结果表明，随着eGFR的下降，全因死亡和心血管死亡增加,1.18,1.57,3.14,全因死亡,心血管死亡,Chronic
10、Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet.2010Jun 12;375(9731):2073-81.,微量白蛋白尿是高血压患者心血管死亡的危险因素,ADVANCE研究入组10,640例高血压合并2型糖尿病患者，随访4.3年，观察尿白蛋白肌酐比率和肾小球滤过率对心血管和肾脏事件风险的影响。,心血管死亡风险比,eGFR：肾小球滤过率 （ml/min /1.73 m2),MAU与高血压伴糖尿病患者的心血管死亡风险关系,Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol.2009;20(8):1813-21.,评分从+到+ + + +,
11、Journal of Hypertension 2013, 31:12811357,2013 ESH 指南：强调需尽可能筛查靶器官损害,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,目录,高血压的药物治疗,4,从不同指南看治疗目标值的演变：分歧主要在高危人群,目标血压160/95mmHg,目标血压140/90mmHg,一般人群目标血压： 140/90mmHg糖尿病或肾病高血压人群： 130/80mmHg,一般人群目标血压：140/90mmHg高危高血压患者：130/80mmHg,一般人群目标血压：140/90mmHg肾脏、糖尿病和稳
12、定性冠心病：130/80mmHg,一般人群目标血压：140/90mmHg糖尿病高血压患者：140/85mmHg,2013 ESH 指南对降压目标值的具体规定,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,糖尿病患者：降至140mmHg与降至120mmHg，终点事件无显著差异,主要终点,非致命性卒中,非致命性心梗,因心血管事件死亡,ACCORD研究纳入4733例2型糖尿病患者，根据降压目标分为强化降压组和标准降压组。中位随访4.7年。主要终点为非致命性MI、非致命性卒中和因心血管事件死亡。结果显示，2组终点事件无差异。,ACCORD
13、Study Group. N Engl J Med.2010Apr 29;362(17):1575-85.,心脑血管病史：血压降至136mmHg与140mmHg终点事件无差异,此多中心研究纳入20332例卒中史患者，随机分为替米沙坦组和安慰剂对照组，主要终点是卒中复发。中位随访2.5年。结果显示，随访结束，安慰剂组血压为140mmHg，替米沙坦组血压为136mmHg，2组终点事件均无显著差异。,替米沙坦组,分组后时间,分组后时间,安慰剂组,替米沙坦组,安慰剂组,卒中复发,主要心血管事件,P=0.23,P=0.11,Yusuf S, et al. N Engl J Med.2008Sep 18;
14、359(12):1225-37.,肾疾病患者：更低的血压目标值并未带来CV和肾脏获益,Upadhyay A, et al. Ann Intern Med.2011Apr 19;154(8):541-8.,降压目标值的争论,有关降压治疗的J形曲线问题已经争论25年以上。J形曲线的支持者认为，降压治疗血压下降到一定限度再继续降压，心血管事件风险增加；而反对者认为，超过设定限度，患者仍可获益，未见风险增加。孰对孰错？,J形曲线,The lower, the better,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,支持“越低越好”的循证
15、证据,在合并慢性肾病（CKD）3期以上患者中，也未发现J形曲线,2000,2001,2006,2008,血压下降水平与心血管事件下降呈线性关系，即没有J形曲线的证据,PROGRESS研究：纳入6 105例脑血管病史的高血压患者，将基线血压分为120 mmHg、120139 mmHg、140159 mmHg、160 mmHg 4组结论：在有脑血管病病史的高血压患者中，降压治疗不存在J形曲线,HOT研究：纳入近2万高血压患者，将舒张压分别降至目标80 mmHg，8085 mmHg，8590 mmHg时，进行近4年的随访。结果发现血压降至81 mmHg时，总的心血管事件、心肌梗死、脑卒中均最低,姜一
16、农. 中国处方药.20108;:32-3.,支持“J形曲线”的循证证据,在降压治疗中除了脑卒中外，对其他心血管事件确实存在J形曲线（最低值130 mmHg左右）,在高血压高危人群，收缩压在120130 mmHg内心血管事件发生率最低。,舒张压在8090 mmHg范围心血管事件发生率最低。,已有缺血性心脏病患者，舒张压与心血管事件存在J形曲线，未行血管重建术者更为突出。,IDNT研究：血压低于120/85 mm Hg时，心肌梗死的风险显著增加。,姜一农. 中国处方药.20108;:32-3.,降压目标值的争论于临床的启示,对降压治疗中的J形曲线问题，应采取个体化原则，不能一刀切。合适的降压速度、
17、合适的降压目标、严格的随诊观察等是避免过度降压而产生负面效应的必要手段。需要有前瞻性随机研究对此作进一步的诠释,姜一农. 中国处方药.20108;:32-3.,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,目录,高血压的药物治疗,4,2013 ESH 指南：RAS抑制剂适用范围最广,Mancia G, et al. Eur Heart J.2013Jul;34(28):2159-219.,危险因素：糖尿病、高血压、高血脂,动脉粥样硬化肥厚,CAD,心梗,死亡,心衰,心室增大,病理重构,高血压：SCOPE, VALUE, TROPHY
18、, LIFE, CAPPP, ALLHAT糖尿病：ABCD, REIN, AASK,ELITE I&II, Val-HeFT, CHARM, SOLVD, V-HeFT II, SAVE, ATLAS,心梗后：VALIANT,OPTIMALDM/肾病：VAL-PREST,心梗：CONSENSUSISIS-4, GISSI-3, SMILE, SAVEAIRE, TRACE,CAD：HOPE, QUIET,EUROPA, PEACE,DM/肾病：VAL-PRESTRENAAL, IDNT, IRMAII, ARVAL,ABCD-2V,NAVIGATOR、 SILVHIA,RAS抑制剂的循证证据涉
19、及各类人群,Matthew R. Weir, et al. The ACE Inhibitors and ARBs. 2013 ASH,大样本荟萃分析：RAS抑制剂降低全因死亡的证据充分,HR,RAS抑制剂更好,安慰剂更好,RAS抑制剂更好,安慰剂更好,HR,全因死亡HR(95%CI),心血管死亡HR(95%CI),总计,0.95（0.91-1.00）P=0.032,0.93（0.88-0.99）P=0.018,van Vark LC,et al. Eur Heart J.2012 Aug;33(16):2088-97.,纳入158998例患者的荟萃分析显示：RAS抑制剂降低5%全因死亡和7%
20、心血管死亡风险。,RAS激活,Neutel JM. J Hum Hypertens. 2004;18(9):599-606谢良地. 中华高血压杂志. 2009;19(9):805-808,RAS抑制剂提供降压以外的心肾保护作用,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,ACE,血管紧张素 II,AT1,AT2,直接途径,ACEI,缓激肽,降解产物,咳嗽、血管神经性水肿,血管收缩醛固酮分泌增加,水钠潴留交感神经兴奋血管和心肌间质纤维化,血压升高,血压降低,非ACE途径,其它AT受体,Barra S, et al. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(2): 173-
21、89Houston Miller N, et al. Nurs Res Pract. 2010; 2010: 101749,ACE,ARB比ACEI阻断更完全,且不会产生干咳等副作用,ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂,血管舒张水钠分泌抗增殖/抑制细胞生长细胞分化,美国医疗保健研究与质量局声明：ARB较ACEI优势更显著,J Manag Care Pharm. 2011 Oct;17(8 Suppl)S1-14,：证据强度低，：证据强度中， ：证据强度高,LVH：厄贝沙坦治疗左心室肥厚患者的研究证据,厄贝沙坦及阿替洛尔治疗瑞典人群中高血压伴LVH患者,Malmqbist K, et al. Am
22、 J Cardiol. 2002;90(10):1107-1012.,115名原发性高血压伴LVH的患者,厄贝沙坦150mg,阿替洛尔50mg,周,-4,0,12,24,48,6,a,b,c,a 如果舒张压90mmHg，两种药物剂量加倍b 如果舒张压90mmHg，加用HCTZ 12.5-25mgc 如果舒张压90mmHg，加用非洛地平5-10mg,SILVHIA研究,LVH：厄贝沙坦降低左室质量指数优于阻滞剂,时间(月),左室质量指数下降(g/m2),厄贝沙坦(n=40)阿替洛尔(n=49),治疗48周后，与基线相比左室质量指数变化,P=0.021,-0-10-20-30,-15,-27,SI
23、LVHIA是一项多中心研究，共入选115名原发性高血压伴左心室肥厚的患者，随机接受厄贝沙坦150mg或阿替洛尔50mg治疗，治疗前以及治疗48周后采用颈动脉超声检测颈动脉内膜中层厚度。,Malmqbist K, et al. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1107-1012.,0.040.030.020.010-0.01-0.02,* P=0.002 厄贝沙坦vs. 阿替洛尔,IMT：厄贝沙坦有效延缓颈动脉内膜中层厚度增厚,厄贝沙坦,阿替洛尔,Mrtsell D, et al. J Intern Med. 2007;261(5):472-9,颈总动脉内膜中层
24、厚度(mm),SILVHIA研究还证实厄贝沙坦可以延缓颈动脉内膜中层厚度增厚。,-0%-15%-30%-45%,-38%,厄贝沙坦 300mg,(n=201),(n=195),(n=194),厄贝沙坦150mg,对照组,-24%,-2%,尿白蛋白排泄率%,微量白蛋白尿：厄贝沙坦有效降低微量白蛋白尿,P0.001,IRMA-2研究共入选590例高血压合并2型糖尿病伴持续性微量白蛋白尿患者，患者随机接受安博维 300mg、150mg每天一次或对照组治疗，平均随访时间2年。,Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878,-0%-10%-
25、20%-30%,-33%,-10%,(n=569) 安慰剂,尿蛋白：厄贝沙坦有效降低大量白蛋白尿优于CCB,UAE降低比例(%),(n=567) 氨氯地平10mg,(n=579) 厄贝沙坦 300mg,-6%,IDNT研究入选1,715名高血压合并糖尿病肾病（尿蛋白 900 mg/天）患者，患者随机分组，分别接受安博维 300mg、氨氯地平10mg每天一次或对照组治疗，最短随访时间近2年 (平均随访时间为2.6年)。,Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,-0%-10%-20%-30%,-23%,-20%,P=0.02,主要终
26、点事件降低比例,厄贝沙坦vs对照组 （300mg/天）,厄贝沙坦vs氨氯地平 (300mg/天)（10mg/天）,P=0.006,IDNT研究同时还显示了厄贝沙坦有效降低肾脏终点事件优于氨氯地平。,*主要终点：血清肌酐升高达2倍、进入肾脏病变的终末期或死亡,尿蛋白：厄贝沙坦有效降低肾脏终点事件优于CCB,Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,房颤：厄贝沙坦对房颤患者心血管保护的研究证据,年龄75岁；合并高血压并正接受治疗；既往有卒中、TIA或非CNS栓塞史；左室射血分数45%；周围血管疾病；年龄在5574，合并需要药物治疗的糖
27、尿病，或既往有明确的心肌梗死或冠心病史。患者入选时收缩压110 mmHg 但160 mmHg，既往未使用ARB，并对ARB无不耐受情况。,The ACTIVE Steering Committee. Am Heart J 2006; 151:1187-93,* 卒中、心肌梗死、心血管事件和心衰住院 TIA 短暂性脑缺血发作; CNS 中枢神经系统,房颤：厄贝沙坦有效降低高血压伴房颤患者,心衰住院14%（P=0.02）,卒中/TIA/非CNS栓塞13%（P=0.02）,心脑血管事件*再发11%（P=0.02）,ACTIVE I研究结果,ACTIVEIInvestigators. N Engl J Med.2011 Mar 10;364(10):928-38.,小结,诊室血压仍然是高血压筛查、诊断和治疗的金标准，诊室外血压在预测心脑血管事件上更有价值。无症状性靶器官损害可预测心血管死亡，在临床实践中应充分重视和评估。降压目标值一般人群目标血压：140/90mmHg，糖尿病高血压患者：140/85mmHg高血压的药物治疗中：RAS抑制剂使用范围广，适用于多种伴无症状靶器官损害和临床事件的高血压患者。,谢谢！,
