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1、氟尿嘧啶类在结直肠癌治疗中的地位-再认识,山东省肿瘤医院 内科 牛作兴,TEL：0531-67626341E-MAIL: ,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,CRC治疗发展史药物发展史,5-FU为核心化疗研究：50年,增效研究：用法、增效剂： 30年,新化疗药、方案出现：5-FU类似、奥沙利铂、伊立替康：40年,靶向药物出现：西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗：50年,辅助化疗：方案、用法、药物、时间： 30年,结直肠癌治疗方案的演变：RR不断提高,有效率（%）,支
2、持治疗,氟尿嘧啶,伊立替康,奥沙利铂,5-FU,15%,卡培他滨,1925%,Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2011;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E, et al. JCO 2001;19:4097-4106.,*12周时的ORR,PEAK II期CT+Pani 64%CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%,FOLFOXIRI+Erbi 70-80%,80405 III期 OSCT+E
3、rbi 30MCT+Bev 30M,近几十年来mCRC患者生存率,Kopetz et al. JCO 2009,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,5-FU的代谢与作用机制,DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸,5-FU的代谢与作用机制,如何改善氟尿嘧啶疗效,用法,增效剂,剂型,用法：5-FU的持续泵入：比较前提,1Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Onc
4、ol 1998;16:30182Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:353741,增效剂：5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.,19 RCT, 3300 pts, ITT,J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775,在5-FU基础上加用LV可显著提高缓解率，并可显著延长生存期,LV：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdU
5、MP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，增强抑制DNA合成。 用法：先用CF，后用5-FU,剂型改变：前体类药物、口服,1966,1984,1996,1997,?,Rich, T. A. et al. J Clin Oncol; 22:2214-2232 2004,5-Fu,DIF,注：DIFDPD酶抑制剂,替加氟,优福定,S-1,氟铁龙 (去氧氟尿苷),希罗达(卡培他滨),1976年,1993年,Non-DIF,5-Fu,DIF,替加氟,优福定,S-1,氟铁龙 (去氧氟尿苷),希罗达(卡培他滨),Non-DIF,更关注5-Fu的分解酶DPD酶，抑制5-Fu的分解，提高血液和肿瘤内药
6、物浓度，延长药物与肿瘤的接触时间,借助TP酶肿瘤内高分布，提高肿瘤内药物浓度,注：DIFDPD酶抑制剂,研发思路,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷5-DFUR = 5脱氧氟尿苷CyD =胞嘧啶脱氨酶CE =羧酸脂酶,卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU,TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织,Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.,Tumor,Normal Tissue,* P 0.05,结直肠
7、,胃,正常组织,肿瘤组织,ANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.,卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象,卡培他滨对于肿瘤组织具有高选择性,19例术前5-7天接受卡培他滨1250mg/m2 bid 口服，然后手术。术中取肿瘤组织，瘤周正常组织和血液，进行5-Fu浓度检测,卡培他滨做为5-Fu前体药物，至少存在2个优势肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培 他滨选择性的
8、作用于肿瘤组织在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP 酶，此现象提示奥沙利铂、顺铂与卡培他滨具有协同作用,结 论,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,替吉奥(S-1):组成,S-1, MOA:作用机理,Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104,替加氟是S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床,主要在肝脏代谢,奥替拉西钾选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应,吉美嘧啶抑制DPD降解5-Fu,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,内 容,结直肠癌-辅助化疗策略,临床决策概览
9、,结肠癌:标准辅助化疗方案,X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,总生存（OS）,等效性检验： p = 0.000116优效性检验： p = 0.06,期，单药,*p0.001Laboratory value,X-ACT: 最常见的治疗相关毒性(所有级别),*,*,*,*,腹泻 口腔炎 HFS 中性粒减少 恶心/呕吐 脱发,100806040200,卡培他滨 (n=993)静脉推注5-FU/LV (n=974),*,*,Patients (%),Scheithauer W et al. Ann
10、Oncol 2003;14:173543,主要研究终点: DFS 优效性次要终点: 安全性, OS化疗均为期24周,含奥沙利铂的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXA,FOLFOX4,LV5FU2,R,/期结肠癌N=2246R0切除术后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),R,/期结肠癌N=2492R0切除术后,1.Andr et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(May
11、o、RP),R,期结肠癌N=1886R0切除术后,XELOXA（ 16968）3,DFS:无病生存,NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007Wolmark ASCO 08,新标准：含奥沙利铂的辅助化疗,2006年指南的变更：期辅助化疗含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,研究时间（月）,生存率,XELOX5FU/LV,16968:最终生存数据-DFS,HR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.0038,ITT p人群,Haller et al. JCO 2011;29:146571
12、,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,16968:最终生存数据-OS,研究时间（月）,Survival,942944,904902,881875,852835,817807,787790,758770,726738,693703,661683,647668,625659,591641,516572,258281,剩余数5FU/LVXELOX,HR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.0367,ITT 人群,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
13、, 6%,75%,XELOX5FU/LV,Haller et al. JCO 2011;29:146571,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,2011年推荐XELOX，2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别FOLFOX/XELOX: 同为1类且首选;FLOX：1类,指南变更：XELOX成为辅助化疗新标准之一,ESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,静脉5-FU的使用应首选持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。,小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐,期结肠癌能从辅助化疗显著获益
14、，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗；氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注；口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV；含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的金标准：首选XELOX或mFOLFOX6不同毒性谱应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，可考虑优先使用含卡培他滨的方案。,晚期转移性结直肠癌化疗方案,三线化疗,二线化疗,一线化疗,辅助化疗,晚期,mCRC临床研究,Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.,CRYSTAL (FOLFIRI + cetuxi
15、mab)OPUS (FOLFOX + cetuximab)COIN (FOL/xelox + cetuximab)PRIME (FOLFOX + panitumumab)FIRE-3 (FOLFIRI+ Cet or Bev) 80405 (CT + Cet or Bev)Hurwitz Study (IFL + bevacizumab)NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumab,KRAS 野生型,Meta分析：含S1化疗方案治疗进展期结直肠癌,广西医科大学附属肿瘤医院Ge医生，Gastroenterology Research and PracticeMeta分析
16、比较进展期结直肠癌以S1 （SBT）或5-Fu （FBT）为基础化疗安全性与有效性。Meta分析所有符合标准的随机对照试验，共有来自12项试验的1625名进展期结直肠癌病人，820名接受SBT，805名接受FBT。Meta分析OS、PFS和ORR，结果显示二组间无差异。有统计学差异的是副作用，SBT组3-4级中性粒细胞减少、恶心呕吐较少，3-4级贫血、血小板减少、白细胞减少、腹泻、治疗相关死亡上无差别。这是第一次Meta分析评估进展期结直肠癌以S1或5-Fu为基础化疗安全性与有效性比较。OS、PFS和ORR二组间无差异，主要差异表现在S1更好的安全性。卡培他滨有效性在ACRC中至少不逊于5-Fu，这间接支持联合S-1化疗方案作为ACRC的一种治疗选择。目前5-Fu+贝伐单抗已广泛一线用于mCRC治疗，但S-1+贝伐单抗仍处于研究阶段，现有试验证实至少不逊于5-Fu+贝伐单抗一线治疗CRC。,201502,mCRC治疗考量因素,STEP概念 Strategy：治愈性还是姑息性？ Tumor biology ：进展性还是缓慢性(aggressive or indolent ); EGFR：RAS突变还是野生？ Patient：年龄、合并症、生理和心理及身体状态,39,Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:24792516,谢谢！,
