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1、质子泵抑制剂,内容,PPIs不良反应,PPIs概述,引 言,引言,胃酸指胃液中分泌的盐酸；由胃底腺的壁细胞分泌；其分泌呈昼夜变化；入睡后几小时达高峰，清晨醒来之前最低。,双刃剑,“咯酸水” “烧心” “胃部隐隐作痛”等症。严重的会降低食欲，消化不良。十二指肠溃疡、胃泌素瘤、慢性急性胃炎、反流性食管炎、胆囊炎等。,分泌不足，无力担负起消化与防腐制酵的工作，影响消化吸收功能。容易患肠胃病，导致营养物质消化和吸收的障碍。,过多,过少,胃酸分泌机制：,胃部的壁细胞底-边膜,组胺受体（H2-R）,乙酰胆碱受体（Ach-R）,胃泌素受体（G-R）,第二信使cAMP或Ca2+增加,刺激向细胞内传递,激活胃质
2、子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用,H+与 K+交换， H+从胞内泵向胃腔,HCl（胃酸的主要成份）,1、H2受体拮抗剂,2、抗胆碱能药物,4、质子泵抑制剂,与Cl-结合,介导,3、抗胃泌素药,抗酸药 氢氧化镁 氢氧化铝 碳酸钙 碳酸氢钠 抑制胃酸分泌药,PPIs概述,作用机制,适应症,分类及其特点,稳定性,质子泵：亦称为酸泵，人体胃黏膜壁细胞分泌的小管膜上的H+/K+-ATP酶。质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜吸收入血，后进入到壁细胞的分泌小管的酸性环境中与H+结合而失去膜通透性，与H+结合的PPIs需要在酸的作用下进一步形成活性产物，形成共价结合的二硫键，而与质子泵不
3、可逆结合，从而抑制质子泵的泌酸功能。,作用机制,第二代,新 药,雷贝拉唑(注射、口服) 埃索美拉唑(注射、口服）,莱米诺拉唑艾普拉唑(上市)替那拉唑二硫拉唑 泰妥拉唑,第一代,分类,分类特点,艾司奥美拉唑镁肠溶片商品名：耐信适应症：GERD；与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺旋杆菌；需要持续NSAIDs治疗的患者。用法用量： 药片应与液体一起整片吞服，而不应咀嚼或压碎；对于存在吞咽困难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中，搅拌直至片剂完全崩解，立即在30min内服用，再加入半杯水漂洗饮用。 GRED:40mg 每日一次 4w,幽门螺旋杆菌（治疗和预防）：艾司20mg+阿莫西林1g+克拉霉素
4、 500mg 每日两次 7d 艾司奥美拉唑经CYP2C19和CYP3A4代谢，艾司奥美拉唑与CYP3A4抑制剂克拉霉素（500mg，每日两次）合用，可使机体对艾司奥美拉唑的暴露加倍；艾司奥美拉唑与CYP2C19、CYP3A4共同抑制剂合用可使艾司的暴露增加两倍以上。以上两种情况艾司的剂量无需调整。但是对于肝损伤严重或者需要长期治疗的患者应该考虑调整艾司的剂量。 需要持续NSAID治疗的患者：20mg 每日一次 4-8w,易受溶液PH、光线、金属离子、温度等多种因素的影响，在配制其静脉输液时，需使用专用的溶媒进行配制，且推注和静滴溶媒不同，不得混用；溶媒体积和输注时间都应严格控制；储存、使用过程
5、中均需避光；与很多其他药物配伍时，PPIs药物易发生变色、浑浊等多种理化性质的改变。,稳定性,注射用奥美拉唑钠（40mg，洛赛克）为附带专用溶媒的注射用奥美拉唑钠（40mg冻干粉+10ml专用溶媒）：可以用于静脉推注（在短时间内达到更高的血药浓度，更适于临床抢救、急救），使用前将10ml专用溶媒注入冻干粉小瓶中，配制完成后应在2.5-4min内推注完 。,静脉滴注：临用前将0.9NS注入冻干粉小瓶内，溶解后及时加入到100ml0.9%NS中稀释后进行静脉滴注。配制好的输液应在25C下保存，最好2H内用完，最多不要超过4H。建议临床上使用微泵给予奥美拉唑时间宜控制在6H内，避免长时间给药造成药品
6、含量下降,从而达不到临床治疗效果。同时，应酌情增加奥美拉唑的剂量,保证临床用药剂量的准确性。另一方面,应尽量减少管路长度,选用对奥美拉唑吸附小的输液器。,适应症胃食管反流病 消化性溃疡（胃溃疡和十二指肠溃疡）上消化道出血急性胰腺炎（主张是在重症急性胰腺炎时使用PPIs，其可通过抑制胃酸分泌 而间接抑制胰腺分泌；还可预防应激性溃疡的发生。）,幽门螺旋杆菌治疗 三联疗法：PPIs+二种抗生素,7-10d 四联疗法：PPIs+铋剂+二种抗生素，7-10d 序贯治疗：用于初次治疗失败者,4周后复查。 抗生素：阿莫西林 1.0 bid甲硝唑 0.4 bid替硝唑 0.5 bid克拉霉素 0.250.5
7、bid左氧氟沙星 0.2 bid 三联疗法是全球推荐根治幽门螺旋杆菌的一线方案,中华医学会消化病学分会幽门螺旋杆菌研协作组.第三次全国幽门螺旋杆菌若干问题共识报告（2007.庐山）现代消化及介入诊疗，2008，13（1）：73-76,药物相关性预防和治疗抗血小板药物：此类药物对消化道有直接或者间接的局部刺激作用，破坏胃黏膜的疏水保护屏障。美国心脏病学会基金会/美国胃肠道疾病学会/美国心脏协会联合制定并颁布了专家共识，建议：由于抗血小板药物可以增加患者溃疡性胃肠道并发症的危险，故对于高危患者给予必要的胃肠道保护性治疗；为预防或治疗阿司匹林所致的胃肠道损害，PPIs是首选药物。非甾体抗炎药：NSA
8、IDS相关性胃肠道黏膜损伤主要是指长期服用后引起胃窦、幽门前、胃体部的损伤。大量研究表明，PPIs对NSAIDS相关性胃肠道黏膜损伤及治疗均有效果，它具有抑制胃酸分泌、扩张胃黏膜血管、改善胃黏膜血流等作用；PPIs还可能通过抑制胃粘液分泌，提高黏膜的疏基生物利用度，纠正被NSAIDS扰乱的细胞生长周期动力学等来保护胃黏膜。,糖皮质激素药物：目前对于使用糖皮质激素的人群是否要应用PPIs预防胃黏膜损伤，相关指南并没有直接证据。建议：给药剂量（以泼尼松为例）大于0.5mg/（kgd）人群，应予以PPIs预防胃黏膜损伤；对于使用糖皮质激素联用NSAIDS的人群，无论何种剂量，都予以PPIs预防用药；
9、对于长期服用维持剂量：2.5-15.0mg/d人群，应密切关注其胃肠道出血症状，必要时予以PPIs。,Luo JC,Chang TS,Lin HY,et al.The potential risk factors leading to peptic ulcer formation in autoimmune disease patients receiving corticosteroid treatment.Aliment Pharmacol Ther,2002,16(7):1241-1248,外科手术预防用药 PPIs在外科的应用主要为防治手术后上消化道出血、急性胃黏膜损害等并发症。大手术
10、作为一种应激源，可使机体处于应激状态，在多因素综合作用下，使胃黏膜缺血，胃酸分泌亢进，胃黏膜屏障功能减弱，造成胃黏膜损伤，最终形成应激性溃疡（SU）。 有至少以下一个危险因素可以考虑预防治疗： 重大手术（手术时间4小时） 严重创伤 严重烧伤（烧伤面积35%） 严重颅脑外伤、脊髓损伤 脓毒血症 多器官功能衰竭 脏器移植术后 合并休克或持续低血压,肝功能衰竭急性肾衰竭心肌梗死肠梗阻应用大剂量糖皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松）1年内有消化性溃疡或上消化道出血史胃内低PH值（PH1.3）高龄（年龄65岁）,PPIs不良反应,通常认为PPIs已有20多年的临床使用经验，相对而言，不良反
11、应轻，患者长期应用耐受性较好，是一个相对较安全的药物。然而，随着PPIs的广泛和大量使用，加之奥美拉唑已被列为OTC药品。 因此近几年，随着PPIs应用人群的不断扩大，一些新的严重的不良反应逐步被发现。其潜在风险和不合理应用的问题浮出水面，特别是PPIs的过度使用问题。,临床上常有医师给有消化道症状或者腹部不适的患者口服或静脉滴注PPIs类药物，特别是长期使用时，由于PPIs的强力作用能掩盖胃癌的特点而延误诊断，延长暴露可加速胃癌的生长等问题越来越受到重视。 据统计，美国医师每年开具约1.134亿份PPIs处方，其中符合PPIs适应症的处方不足1亿份。PPIs使用量之所以很大，在很大程度上是因
12、为约有1/4的成人自称有消化不良症状，而PPIs可有效缓解这类症状，且短期内一般不会发生严重不良反应。,消化：腹痛、胀气、腹泻、便秘、 恶心、呕吐、肝脏功能损伤、 口腔黏膜溃疡泌尿：急性肾功能衰竭神经：头痛、头晕、失眠、嗜睡、 视觉损伤过敏：皮疹、水肿,-临床用药须知2012年版，药品说明书,药物本身不良反应,常见的不良反应,横纹肌溶解:有报道在雷贝拉唑和多潘立酮联合用药治疗期间，患者出现横纹肌溶解。 致幻觉：药物引起的幻觉是一种严重的不良反应，奥美拉唑和雷贝拉唑易使人产生幻觉，英国西米德兰兹不良反应报告中心在2003年11月的报告中将PPIs列入最易引发幻觉的10类药物之一。,严重及新发现的
13、不良反应,Bourlon S,Veyrac G,Armand C,etal. Rhabdomyolysis during treatment with raberprazole Pariel,a proton punp inhibitor Combined with domperidone.Therapia,2002,57(6):597,胃嗜铬细胞增生和类癌形成：长期服用PPIs，胃内PH值改变，引起胃内细菌过度生长，胃内亚硝酸盐水平和胃泌素水平升高，可引起胃嗜铬细胞增生和类癌形成,可能导致胃癌发生率上升。髋骨骨折：长期使用PPIs可增加髋骨骨折的危险。应用时间越长，骨折发生的可能性越大。有队
14、列研究显示，使用PPIs者的髋骨骨折年发生率为4，未使用者的骨折年发生率为1.9 。当患者使用剂量大于常规剂量的1.75倍时，骨折的危险性加大，发生率男性大于女性。,长期（1年）使用PPIs的不良反应,祝锡聪。埃索美拉唑的临床应用与安全性。药物流行病学杂志，2007，16（4）：215.,低镁血症：FDA曾于2011年发布安全警告，长期(1年)使用PPIs处方药可能增加低镁血症的风险。因此，建议使用PPIs时需严格控制用药疗程，对于必须长期(1年)使用PPIs者，建议监测血镁浓度，重视可能出现的低镁血症症状。 血清铁、维生素B12、白细胞等下降：另有报道，长期服用埃索美拉唑的患者出现血清铁、维
15、生素B12、白细胞等下降，发生率为1.5%-2.3%。,胃肠道反应发生率较高，但症状一般较轻，停药后可自行缓解。PPIs也抑制了结肠的质子泵，影响结肠液的分泌，胆盐溶解下降，导致腹泻，患有结肠炎的患者建议避免使用。,肝功能不全者不易长期大剂量应用PPIs，而且应定期检查肝功能，用药期间可辅助使用护肝类药物，AST、ALT升高时应立即停药。,肾功能不全者和老年患者应用PPIs时要特别慎重，应减少剂量，注意观察 ADR，定期进行肾功能检查。,防治措施和注意事项,接受PPIs静脉治疗的患者在滴注过程中发生失明和其他一些视觉障碍，如盲点、视物模糊等时应及时停药。对于驾驶和从事高空作业的患者使用PPIs
16、要特别注意，以免造成严重的危害,长期使用PPIs的患者中，当存在缺铁或贫血的证据尚不能用其他原因解释时，建议慎重考虑是否继续使用PPIs，可以换用H2受体拮抗剂,使用PPIs者，建议监测血镁浓度，重视可能出现的低镁血症状，如果出现补充镁剂仍无法纠正的低镁血症，应及时停用 PPIs或改用H2受体拮抗剂。,药物相互作用,PPIs主要在肝脏经肝脏细胞色素P450(CYP)酶系代谢，形成几无活性的水溶性代谢物。其代谢的主要同工酶是CYP2C19，其次为CYP3A4。PPIs具有肝药酶抑制作用。由于各种PPIs药物的代谢依赖CYP2C19和CYP3A4的程度不同，故不同PPIs与其他药物发生相互作用的概
17、率差异很大。 亲和力：奥美拉唑：CYP2C19 CYP3A4 埃索美拉唑：CYP3A4 CYPC19兰索拉唑：CYP3A4+CYP2C19泮托拉唑：虽然通过CYP2C19和CYP3A4代谢，但其与这两种酶的亲和力不高。雷贝拉唑: 与其他PPIs不同，其主要经非酶代谢。,患者，女，60岁。因“间断腹胀、恶心3周，加重伴腹痛4天”于2016年6月25日入院。患者3周前无明显诱因出现腹胀，有自主排气和排便，伴反酸、恶心，进食后明显，呕吐多次，均为胃内容物，严重时进食即吐，入院诊断为十二指肠溃疡、胃溃疡。后给予静脉滴注注射用埃索美拉唑（40mg，bid，6月27日-7月8日）；7月1日甲状腺功能提示：
18、弥漫性毒性甲状腺肿，加用醋酸泼尼松片（30mg，qd，服用1月后减量，7月8日7月15日）治疗甲状腺相关性疾病。药师建议埃索美拉唑换成泮托拉唑。医师采纳临床药师建议，于7月9日将注射用埃索美拉唑换为泮托拉唑（40mg，bid）。 为什么？,氯吡格雷和PPIs血小板的激活和聚集是动脉硬化性心血管疾病和血栓事件发病机制的中心环节。氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板等药物成了急性冠脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后药物治疗的基石。氯吡格雷吸收后约85%经酯酶代谢为无活性物质；15%经肝脏CYP2C19和CYP3A4酶代谢为活性物质，发挥抗血小板聚集作用。在这一过程中CYP2C19起主要
19、作用。由于PPIs竞争性抑制CYP2C19活性，使得氯吡格雷的活化受到影响，故降低了其药理作用。,曾秋堂，毛晓波。氯吡格雷和质子泵抑制剂相互争议。临床心血管病杂志，2011,27（5）：321-322,5种PPIs对CYP2C19的抑制效力从强到弱依次为兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑泮托拉唑,3Li XQ, Andersson TB, Ahhtrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esemeprazole, lansoprazole, pa
20、ntoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activitiesJ. Drug Metab Dispos, 2004, 32(8): 821-7,方法：体外研究通过使用人类肝微粒制剂和重组CYP2C19比较目前使用的质子泵抑制剂作为4种细胞色素P450酶抑制剂的特异性和效价,他汀类与PPIs 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢。CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度。,英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量。,小结PPIs是目前最有效的胃酸分泌抑制剂，具有高效、低毒等特点,已成为全球最常用的处方药之一 。主要用于消化性溃疡、根除HP、胃食管反流病和上消化道出血等酸相关性疾病的治疗；外科的应用主要为防治手术后上消化道出血、急性胃黏膜损害等并发症。目前临床上存在过度使用、不规范使用等现象。严格掌握PPIs适应证、按疗程使用和个体化维持使用，可防止PPIs不良事件的发生。,Thank You !,
