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1、2015年新版丙肝指南更新内容,主要内容：,1、证据等级2、流行病学和预防3、实验室检査更新4、肝纤维化非侵袭性 诊断 5、丙肝治疗目标 6、抗病毒治疗的适应证7、聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗初治患者及监测,8、聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗经治；未获得持续病毒学应蒼患者9、特殊人群抗病毒治疗推荐意见10、检测和随访11、待解决的问题,一、证据等级,A 高质量 ：进一步研宄不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量：进一步研宄有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量：进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级：1 强推荐：充分考虑到了证据的质量、
2、患者可能的预后状况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2 弱推荐：证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐,二、流行病学和预防,流行病学：全球HCV感染约为2.8%，约1.85亿，每年因HCV感染导致的死亡病例月35万例。2006年全国血清流行病学调查显示，我国159岁人群抗-HCV流行率为0.43%，再加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约1000万例。其中HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主（56.8%）。我国HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC为主（84.1%）预防：包括：1、严格筛选献血
3、员2、预防经皮肤和黏膜传播3、预防性接触传播4、预防母婴传播5对髙危人群筛查管理。,三、实验室检查更新：,抗体检测：抗-HCV检测可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试（RDTs）可以被用来初步筛查抗-HCV。对于抗体阳性者，应进一步进行HCV RNA筛查。一些血液透析和自身免 疫性疾病患者可出现抗HCV假阳性，免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗HCV假阴性，急性丙型 肝炎患者可因为抗-HCV检测处于窗口期出现抗-HCV阴性。因此HCVRNA检测有助于确诊这些患者是 否合并感染HCV。 HCV-RNA定量：HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度和精确度高并且检测范围广的方法，
4、其检测结果采用IU/ml表示。 抗原检测：在缺乏HCV RNA检测条件时，可考虑进行HCV核心抗原的检测。（此条不同于欧美指南）。同时还要进行HCV基因分型和HCV耐药相关基因检测，以及宿主IL28B基因分型,四、丙肝患者肝纤维化非侵袭性诊断：,推荐意见1：可采用血清学和/或瞬时弹性成像(TE)等影像学无创诊断方法帮助判断是否存在丙肝肝硬化或肝纤维化。TE是近年开始广泛使用的的一种新的影像学无创诊断方法，对HCV肝纤维化分期的诊断较为可靠， 对肝硬化的诊断更准确。已有较多的研宄报道TE和血清学标志物用于诊断HCV和HIV-HCV合并感染者 的显著肝纤维化肝硬化，帮助筛选出需优先治疗的患者。两者
5、联合检测可以提高诊断准确性 。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。（A1）。推荐意见2：血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断。（A1）,五、丙肝治疗目标 ：,抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者生活质量。进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生，可降低但不能避免HCC的发生，需长期监测肝癌的发生情况。失代偿期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，对该部分患者
6、中长期生存率的影响需进一步研究。肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率。,六、抗病毒治疗的适应证,1.聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林（PR）治疗的适应证 DAAS上市之前，PR方案仍是我国现阶段HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基 因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。该方案的治疗禁忌证包括绝对禁忌证和相对禁忌证。如患者具有绝对禁忌证，应考虑使用以直接抗病毒药物(DAAS)为基础的方案。如患者具有相对禁 忌证，而DAAS药物获取困难，则应充分考虑患者的年龄，对药物的耐受性，所患非HCV感染相关的其 他疾病的严重程度，患
7、者的治疗意愿及HCV相关肝病进展情况等综合因素，全面衡量后再考虑是否应用 方案。,抗病毒治疗的适应证,2.直接抗病毒药物（Directly acting antivirals DAAS）治疗的适应证 DAAS在多个国家已有多种药物获批上市，部分DAAS在我国尚处于临床试验阶段，但不久将获批应 用于临床。以DAAS为基础的抗病毒方案包括1个DAA联合PR,DAAS联合利巴韦林，以及不同DAAS联合或复合制剂。目前的临床研究暂未有关于DAAS药物绝对禁忌证的报道，因此上述DAAS的三种方 案可以涵盖几乎所有类型的HCV现症感染者的治疗。这些含DAAS的方案尤其适用于PR治疗后复发或 是对PR治疗应
8、答不佳的患者。,抗病毒治疗的适应证,初治患者也可考虑使用含DAAS的方案，以缩短疗程，增加耐受性，提高SVR 率。当患者有干扰素治疗禁忌证时，可考虑使用无干扰素方案；当患者有利巴韦林禁忌证时，可考虑使用 不同DAAS联合或复合制剂。不同类型DAAS有不同的联合方案，某一DAA与不同药物联合后适用的感 染者人群受病毒基因型的影响。有的DAAS联合方案适用于所有基因型HCV感染的人群，有的仅适用于 某些基因型。DAA的适应证同时受疾病状态与药物相对禁忌证的影响。部分DAAS的代谢产物对肾功能 的影响暂未确定，严重肾功能受损患者的使用需慎重，DAAS药物是否适宜在儿童中应用也暂不确定， 尚需要进一步
9、的研究数据。,抗病毒治疗的适应症,推荐意见3：所有HCV RNA阳性的患者，只要有治疗意愿无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。推荐意见4：PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。推荐意见5：以DAAs（Directly acting antivirals）为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAAs联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者。,七、聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗初治患者
10、及监测,推荐意见6：一旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到HCV RNA，即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估。（A1）推荐意见7：在DAA上市前，PEG IFN联合利巴韦林仍然是我国目前治疗慢性丙型肝炎主要的抗病毒治疗方案。（A1）,聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗初治患者及监测,推荐意见8：在接受PEG IFN联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法监测HCV RNA评估病毒应答以指导治疗。（B1）推荐意见9：无论何种基因型，如治疗12周HCV RNA下降幅
11、度2log，或24周仍可检测到，则考虑停药。（B1）推荐意见10：在治疗过程中应定期监测血液学、生化学和HCV RNA以及不良反应等。（B1）,八、聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗未获得持续病毒学应答患者,推荐意见11：既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAAs治疗。（A1）推荐意见12：既往治疗未采用Peg-IFN-联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足导致复发的患者，可给予Peg-IFN-联合利巴韦林再次治疗，疗程48周，治疗监测及停药原则同初治患者。（B2）推荐意见13：既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或
12、HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等，可以选择等待获得可及适合的药物再治疗。（A2）,聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗经治未获得持续病毒学应答患者,推荐意见14：既往治疗未采用Peg-IFN-联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足无应答的患者，可给予Peg-IFN-联合利巴韦林再次治疗，疗程延长至72周，治疗监测及停药原则同初治患者。（B2）推荐意见15：既往规范治疗无应答患者，可等待获得可及适合的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。（A2）,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,1、儿童患者 推荐意见16：Peg
13、-IFN-2a 104g/M2体表面积，Peg-IFN-2b 60g/M2体表面积，每周1次皮下注射，联合RBV 15mg/kg/d，治疗时间同成人。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,2、肾功能不全患者 推荐意见17：Simeprevir，daclatasvir，及ritonavir boosted paritaprevir，ombitasvir和dasabuvir均在肝脏代谢，可以用于合并肾功能不全的患者，而eGFR30 ml/min/1.73m2和终末期肾病的患者使用Sofosbuvir目前没有证据。DAAs治疗方案，无肝硬化患者治疗12周，肝硬化患者治疗24周。PEG-IFN联合RBV应
14、根据eGFR调整剂量。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,3、肝移植患者 推荐意见18：肝移植前至少30天应该开始抗病毒治疗，防止移植后HCV再感染。Sofosbuvir+RBV（基因2型），sofosbuvir+ledipasvir（基因1、4、5、6型）或sofosbuvir+ daclatasvir+RBV（所有基因型）。 推荐意见19：肝移植后复发或再感染的患者，首选sofosbuvir+RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir+daclatasvir+RBV，疗程12周。肝移植超过3月的患者也可以Peg-IFN-+RBV，疗程24-48周或Peg-IFN
15、-+sofosbuvir+RBV，疗程12周。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,4、肝硬化患者推荐意见20：代偿肝硬化（Child-Pugh A级），根据不同基因型应用标准剂量Peg-IFN-联合RBV的治疗方案，疗程48-72周，Peg-IFN-+sofosbuvir+RBV，疗程12-24周；sofosbuvir+daclatasvir，疗程12-24周，优先推荐无IFN的治疗方案。推荐意见21：失代偿肝硬化（Child-Pugh B/C级），选择无IFN和无RBV的治疗方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir+daclatasvir联合治疗，疗程24周。选择sofosbuvir+l
16、edipasvir，基因1/4/5/6型：疗程24周，基因2/3型：疗程16-20周，IFN为基础的治疗是禁忌证，DAAs均不需要调整剂量。推荐意见22：所有肝硬化患者获得SVR后仍然需要每6月做肝脏超声来监测HCC。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,5、吸毒患者推荐意见23：首选无IFN或PEG-IFN为基础的新“三联”治疗方案，但仍需要评估其安全性和有效性。获得SVR后，仍需通过HCV RNA检测监督其再感染及重新吸毒。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,6、血友病/地中海贫血等血液疾病患者推荐意见24： 血友病等凝血功能紊乱的患者合并HCV感染，针对HCV的治疗方案与不合并血友病的患者方案
17、相同（B2）。推荐意见25：地中海贫血、镰刀细胞贫血等患者合并HCV感染时，抗HCV治疗方案与非贫血患者相同，但建议选用无干扰素和无利巴韦林的DAAs联合治疗方案，必须选用利巴韦林治疗时，注意监测血常规等，必要时予以输血治疗（B2）。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,7、精神疾患患者推荐意见26：有精神病史的HCV患者，条件允许可考虑予以无干扰素的DAAs抗HCV治疗（B2）。抗HCV治疗前应评估精神状态，治疗期间注意监测精神状态，必要时予以抗精神类药物治疗（C2）。在使用抗精神药物和抗HCV药物治疗时，要注意药物间的相互作用（B2）。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,8、HBV合并感染患者推
18、荐意见27：合并HBV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同（B1）。推荐意见28：在抗HCV治疗的同时注意监测HBV DNA，若HBV DNA明显活动时可予以核苷类似物抗HBV治疗（B1）。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,9、HIV合并感染患者推荐意见29：合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同（B1）。推荐意见30：合并HIV感染时，若HIV不活动而HCV活动，针对基因2、3型HCV患者，即使干扰素早期应答不佳仍可考虑予以聚乙二醇干扰素延长疗程治疗（B1）。推荐意见31：合并HIV感染时，若HCV基因1型患者，可考虑予以ledipasvir/so
19、fosbuvir治疗（A1）。,九、特殊人群抗病毒治疗推荐意见,10、急性丙型肝炎患者推荐意见32：急性HCV感染患者，推荐单用聚乙二醇干扰素治疗（A1）。推荐意见33：HIV患者合并急性HCV感染时可考虑予以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，疗程24周（B1）。,十、监测和随访,(一)、对于未治疗或治疗失敗的患者对于因某种原因未进行抗病毒治疗者，应该明确未治疗的原因、以及未治疗原因对于丙型肝炎疾病进展的 可能影响。根据未治疗的具体原因和疾病状态，首先治疗对于总体生存影响最重要的疾病，积极治疗禁忌 证和并发疾病，寻找抗病毒治疗时机。对于肝硬化失代偿和HCC的患者，首先应该考虑肝移植。如果确实 目
20、前不能治疗，推荐以无创诊断方式每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况；对于有肝硬化基础的患者， 推荐，每6个月复查一次腹部超声和AFP。,监测和随访,对于既往抗病毒治疗失败者，应该明确既往治疗的方案以及治疗失败的临床类型（无应答，或复发，或突 破)有无肝硬化，根据药物可及性和DAA的靶点不同选择没有交叉靶点的DAA组合方案。并推荐以无 创诊断方式每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况；对于有肝硬化基础的患者，推荐每6个月复查一次 腹部超声和AFP。每年复查一次胃镜，观察食管胃底静脉曲张情况。(二）、肝硬化患者的监测和管理对于肝硬化患者，无论抗病毒治疗是否获得SVR，均应该每6个月复查一次腹部超声和
21、AFP,每年复查一 次胃镜，观察食管胃底静脉曲张情况。,监测和随访,推荐意见34：未治疗或治疗失败的患者，以无创诊断方式每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况；推荐意见35：对于有肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每6个月复查一次腹部超声和AFP。,十一、待解决的问题,1、慢性丙型肝炎进展至肝硬化，肝硬化失代偿和HCC过程中具有预警作用的生物学标志物的研究。2、DAA治疗丙型肝炎的新方案的探索，特别是适合全基因型的标准方案的研究。3、对DAA与PR治疗策略进行药物经济学评价。4、DAA治疗慢性丙型肝炎获得SVR后长期有效性和安全性问题。5、DAA治疗丙型肝炎肝硬化及其失代偿患者，获得SVR后改善疾病并发症及预后研究。,待解决的问题,6、DAA治疗对预防肝硬化及其并发症和HCC的长期影响。7、DAA的耐药及药物相互作用，特别需要关注DAA与中草药相互作用的问题。8、进一步深入研究DAA在特殊人群：妊娠、儿童、合并HIV感染、肾功能障碍及肾衰竭、肝移植等丙型肝炎患者中的有效性和安全性五问题。9、开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径。,
