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1、儿童急性髓系白血病的诊治,概述,白血病（Leukemia）是儿童时期最常见的恶性疾病，约占15岁以下儿童恶性肿瘤的25%30%，20岁以下青少年恶性肿瘤的25%。它是一组形态学、细胞遗传学等差异较大的恶性疾病。按白血病细胞的起源主要分为急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL），其中ALL约占75%80%，AML约占15%20%，CML等其它类型白血病的发病率极低。儿童AML中以AML-M3型最常见，其次为伴有t(8;21)的AML-M2（AML-M2b），其它各型AML均可见，但发病率更低。M4型和M5型多见于先天白血病（出生后4周内发生的白血病）。M7
2、多见于3岁以下婴儿，国外报道的儿童M7多发生在Down综合征者。除AML-M3型外，儿童AML的预后较ALL差，5年EFS约4060。高危因素有：确诊时白细胞100109/L、染色体核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)以及复杂的染色体核型、年龄12月及合并CNSL等。而伴有inv16、t(8;21)、t(15;17)者预后较好。,根据什么诊断儿童AML？,出血、感染等非特异临床表现,临床表现,是诊断AML的最基本方法（包括组织化学染色）,形态学,骨髓增生低下或干抽时，需骨髓活检,骨髓病理,骨髓形态学（
3、M）、免疫表型（I）、细胞遗传学（C） 对危险分组治疗尤为重要,MIC分型,关于FAB分型和MIC分型,1976年FAB协作组首次提出了AML的分型标准，后被广泛采纳。1985年进行了FAB分型的修订,补充AML-M7。1990年补充了AML-M0。1988年引入了免疫学和细胞遗传学检查，提出了MIC分型标准。,2008 WHO的AML分类（1）,伴重现性遗传学异常的AML AML伴 t(8;21)(q22;q22);(RUNX1-RUNX1T1)AML 伴 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); (CBFB-MYH11)APL 伴 t(15;17)
4、(q22;q12);(PML-RARA)AML 伴 t(9;11)(p22;q23);(MLLT3-MLL)AML 伴 t(6;9)(p23;q34);(DEK-NUP214)AML 伴 inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); (RPN1-EVI1)AML (巨核细胞性白血病) 伴 t(1;22)(p13;q13); (RBM15-MKL1)Provisional entity: AML 伴NPM126*突变 Provisional entity: AML 伴 CEBPA 突变,2008 WHO的AML分类（2）,AML 伴多系发育异常发病前有 MDS病史
5、的MDS-相关的细胞遗传学异常伴多系发育不良 治疗相关髓系肿瘤,2008 WHO的AML分类（3）,不另做分类的AML急性微分化髓系白血病 急性不成熟髓系白血病急性成熟髓系白血病急性粒单核细胞白血病急性单核细胞白血病急性红白血病急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增生症伴骨髓纤维化,儿童和成人的AML有差别吗？,儿童AML的长期生存率好于成人。细胞遗传学以及个体因素等方面儿童有其自身特点。但WHO、FAB分型均未涉及年龄。WHO分型未列出儿童AML的重要的亚型，如婴儿AML-M7伴t（1;22），以及唐氏综合征伴AML。WHO将原始细胞比例降至20%，因此先前诊断MDS的患儿，现在诊
6、断AML 。,儿童AML的治疗,AML-M3以外儿童AML的治疗,儿童AML-M3的治疗,伴DownS综合征的儿童AML的治疗,AML-M3 以外儿童AML的治疗,Tsukimoto et al,JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2009,分层治疗的分层标准,low-risk： t(8;21) ；WBC 50,000/mL, inv(16), or 2 years without high-risk factors; high-risk: CR after consolidation course 1 or induction C or with abnormaliti
7、es of monosomy 7, 5q-, t(16;21), t(9;22)(Ph+);intermediate-risk: were not in either a low-risk or high-risk group.,分层治疗的原则,低危组仅选择联合化疗所有高危儿童病例在第一次缓解期采用 Allo-HSCT（包括无关供者BMT）无HLA相合-血缘相关供者 (MRD)中危儿童随机进入4个疗程巩固强化治疗加自体BMT或 5个疗程的联合化疗,分层治疗的结果,分层治疗的结果及相关死亡率？,总例数：240例可分析：224例随访期：55（37-73）月诱导期死亡：1.7%（4/240)总死亡率
8、（移植）：3.3%（8/240）,与其他协作组比较这个方案的优势,细胞毒药物的剂量有不同吗？,Induction AEtoposide 150mg/m2 2-hour (h) infusion on days 1-5; cytarabine 200mg/m2 12-h continuous infusion on days 6-12;mitoxantrone 5mg/m2 intravenously (IV) on days 6-10; triple intrathecal therapy on day 6.,Induction B Etoposide 100mg/m2 2-h infusio
9、n on days 1-3 and 200mg/m2 2-h infusion on days 11-13; AraC 500mg/m2 24-h 连续输注 d 4-6 AraC 500mg/m2 20-h 连续输注 d11-13; idarubicin 8mg/m2 1-h infusion d 4-6; triple intrathecal therapy on day 4.,Induction CEtoposide 200mg/m2 2-h infusion d 8-10;AraC 500mg/m2 24-h 持续输注 d 1-3； AraC 500mg/m2 20-h 持续输注 d 8
10、-10;idarubicin 8mg/m2 1-h infusion d 1-3;triple intrathecal therapy on day 1.,Induction Course,Consolidation Course,Course1: AraC 3g/m2 3-h静滴 Q12h on days 1-3; Vp16 100mg/m2 2-h 滴注 d 1-5; idaruicin 10mg/m2 IV on d 1; triple intrathecal therapy day 1.Course 2: AraC: 200mg/m2 24-h continuous infusion
11、on days 4-8; Vp16: 150mg/m2 2-h infusion on days 1-3; mitoxantrone 5mg/m2 IV on days 4-6; triple intrathecal therapy on day 1.Course 3: AraC 2g/m2 3-h 静滴 Q 12 h on days 1-5; Vp16 100mg/m2 2-h infusion on days 1-5; triple intrathecal therapy on day 1.Course 4: AraC: 3g/m2 3-h 静滴 Q 12 h on days 1-3; V
12、p16: 100mg/m2 2-h infusion on days 1-5; idaruicin 10mg/m2 IV on day 1; triple intrathecal therapy on day 1.,Consolidation,Course 5L: AraC 2g/m2 3-h 滴注q12 h on days 1-5; Vp16: 100mg/m2 2-h 滴注 on days 1-5; triple intrathecal therapy on day 1.Course 5H: AraC 200mg/m2 24-h 滴注 on days 4-8; Vp16: 150mg/m2
13、 2-h infusion on days 1-3; mitoxantrone 5mg/m2 IV on days 4-6 ; triple intrathecal therapy on day 1.Course 6: Vp16: 200mg/m2 2-h 滴注days 1-3, d 8-10 AraC：500mg/m2 20-h 持续滴注 d 1-3,d8-10; triple intrathecal therapy on day 1.,APL以外AML的治疗小结,强调分层治疗强调中、大剂量阿糖胞苷的作用阿糖胞苷的给药方式蒽环类药物的有效剂量及远期毒性？拓扑异构酶抑制剂的剂量与远期毒性？,儿
14、童APL的诊断与治疗,儿童APL的特点,美国儿童APL占AML4-8%（成人10-15%)中美，南美儿童APL占AML23-59% 意大利30% 原因？,一. 流行病学,年龄，性别颅内出血，尤多见于M3v肝、脾、淋巴结肿大较其他AML少见CNSL少见白细胞数PML/RAR异构体：bcr1，bcr2，bcr3,二. 临床特征及实验室检查,ATRA 维甲酸综合征（APS） 假瘤性脑病 （PC）ATO（初诊/复发）HSCT,三. 治疗方面,蒽环类药物累积剂量幼儿口服药物困难不建议常规进行CNSL预防,影响儿童APL的预后因素,APL的诊断,M3,M3V,POX,CE,APL的诊断,Blood, 20
15、09,113:1875,低表达或不表达CD34，HLA-DR，CD11a，CD11b，CD18高表达CD33，表达CD117，CD13表达CD64，不表达或弱表达CD15，CD65M3v至少在一部分细胞表达CD34，CD2表达CD56预后不良,免疫表型,APL的治疗,两者作用的靶点不同：ATO靶点位于PML，ATRA位于RARaATRA主要调节转录，ATO主要影响翻译两者联用可以加速PML/RARa融合蛋白降解ATO介导RXRa磷酸化，ATRA能增强ATO的这个作用ATRA/ATO联用放大了RA信号肽单用ATO仅能诱导APL细胞部分分化，其最终分化必须有cAMP的参与，而ATRA能迅速增高细胞
16、内cAMP水平，并激活cAMP依赖的蛋白激酶 ATRA通过下调端粒末端转移酶活性表现出抗增殖特性，两者联用在下调端粒末端转移酶活性及缩短端粒上具有协同作用，从而诱导细胞凋亡,ATRA与ATO联用的机制,APL的治疗欧洲APL的专家共识(2009),抗凝血治疗白细胞增多的处理(10 x109/L)APL分化综合征的治疗ATO的应用注意事项,一. 诊断和支持治疗,诱导治疗应包括ATRA和蒽环类为基础的化疗在ATO药品能保质、保量，较ATRA+化疗更方便的国家，可作为标准治疗治疗50天或以上时间内，若没有证明幼稚细胞无分化趋势，不要改动方案,二. 诱导治疗,APL的治疗欧洲APL的专家共识(2009
17、),标准巩固治疗为蒽环类为基础的化疗2-3疗程巩固治疗中ATRA+化疗能提高疗效 60岁以下的高危患者的巩固治疗至少应包括1疗程的中、大剂量AraC巩固治疗应用ATO仅限于临床试验或不适合传统化疗者,三. 巩固治疗,诱导、巩固治疗后应进行维持治疗巩固治疗后任何时候PCR阳性，均应在2周内重复只有高白细胞患者考虑CNS预防,四. 维持治疗,APL的治疗欧洲APL的专家共识(2009),ATO为基础的方案为复发APL的首选方案(也可以ATRA化疗)二次CR者若有可能选择SCT或化疗强化 无法取得二次分子学缓解者建议异基因移植 骨髓MRD监测阴性者，自体干细胞移植不失为有效选择无移植可能的患者，可选
18、择多疗程的ATOATRA化疗CNS复发者，每周一次三联鞘注至清除白血病细胞，后再鞘注6-10次巩固。 同时应予全身治疗,五. 复发患者的治疗,老年APL儿童APL-ATRA用量(25mg/m2/d) 治疗相关性APL妊娠妇女,六. 特殊情况APL的治疗,关于儿童APL的小结,儿童APL的发病率存在地域差异临床特征与成人患者无明显差别治疗反应与成人存在差别：APS与PC强调药物剂量和剂型对儿童的重要性,伴DownS综合征的儿童AML的治疗,伴DS的AML发病与年龄,Age-related incidence of AML and MDS in children with and without
19、DS treated on CCG-2861 and CCG-2891.,Karyotype and Outcom AML with DS,Forestier E, et al.BLOOD, 2008,111:1575-1584,伴DownS综合征的儿童AML的治疗,DCTER：Dexam 6mg/m2.d,PO；AraC 200mg/m2.d IV连续； 6-TG 50mg/m2.po,bid; Etoposide100mg/m2.d IV连续; DNR 20mg/m2.d IV连续;2. AraC, VP16 , DNR 混合输注； intensive time d0-3；d3-13,标准
20、治疗 DCTER 在days 0 to 3 和化疗第14天骨髓恢复且幼稚细胞 5%或者 第14到17天幼稚细胞 5% .接受2个疗程的诱导治疗。 移植预处理包括 busulfan 1 mg/kg q6h,共 16剂。 GVHD 预防采用 MTX。化疗包括： HD-ara-C, 3 g/m2 或100 mg/kg 3-h，IV Q12h 共4 次，d 0、1、7、8; L-asp, 6,000 U/m2 或200U/kg IV 在42 h. 骨髓恢复后每日6-TG联合 ara-C, 75 mg/m2和5-azacytidine 100mg/m2， 4次, CTX 75 mg/m2， 4次 共 2
21、月. CNS 预防用 7 次ara-C鞘内注射。,Outcom for DS and non-DSpatients with and without trisomy 21 in the leukemic clone.,Actuarial EFS in children with and without DS with megakaryoblastic leukemia on CCG-2861 and CCG-2891;,British Journal of Haematology, 2005,131, 37,Results of therapy for AML of DS Recent collaborative studies,伴DownS综合征的儿童AML的治疗小结,发病年龄多在5岁以下；对于DS-AML的患儿，强化的诱导化疗往往提高死亡率，故通常采用常规剂量化疗。DS-AML的预后明显好于非DS。骨髓移植未能提高疗效。,
