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1、替吉奥(S-1) 临床研究进展,番禺中心医院肿瘤血液科曹 小 龙2010-12-16 广州,主要内容,S-1 介绍S-1 在胃癌中的应用 姑息治疗 一线： S-1 vs. 5-Fu civ? 联合化疗是否可提高疗效？ 二线：5-Fu 失败后 S-1 是否有效？ 个体化: 哪些人群更适于 S-1 治疗？ 辅助治疗S-1在其它肿瘤中的应用,S-1组成,摩尔比,1,0.4,1,S-1作用机制,分解代谢,合成代谢,Oxo,O,O,H,COOK,N,HN,N,OXO,1,O,O,H,COOK,N,HN,N,CDHP,OH,HO,Cl,N,0.4,OH,HO,Cl,N,DPD,CDHP,F,-,-,Ala
2、,手足综合征,神经毒性,心脏毒性,肝微粒体P450代谢酶 (CYP2A6),5,-,FU,OXO,胃肠道,FdUMP,胃肠毒性,(腹泻,口腔炎),肿瘤,FdUMP,抗肿瘤活性,骨髓,FdUMP,骨髓毒性,OPRT,Ueno H, et al. Oncology 2005; 69:421-7.,半衰期延长至13h，更适合口服给药,CDHP,齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验及中国癌症患者药代动力学特性,试验医院中国人民解放军济南军区总医院南京医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院青岛大学医学院附属医院,邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学
3、杂志 2010；26(5): 349-353.,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,药代动力学和生物等效性试验N=21癌症患者,R,苏立50mg5天,爱斯万50mg5天,LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/ CDHP/OXO浓度,平均体表面积1.85m2，相当于27mg/m2,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,5-FU,苏立 vs 爱斯万具有生物等效性,苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线(n=21),邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.,S-1 在胃癌中的应用,姑息治疗辅助治疗,S-1是
4、否可替代 5-Fu civ?,晚期胃癌的一线治疗,日本JCOG9912研究更新分析结果5-Fu CIV vs S-1 vs IP,Randomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 1Updated results of randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU
5、) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 2,1 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 1063-1069.2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514),无法手术/复发胃癌/初治患者 (n=704)(2000.11-2006.1),5-Fu CIV (n=234)5-Fu 800mg/m2/day, CIV, d1-5 , q
6、 4 weeks不合格0例，未治疗2例,CPT-11+DDP (n=236)CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks不合格0例，未治疗2例,S-1 (n=234)S-1 40 mg/m2, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格1例,R,非劣效性研究,优效性研究,主要终点：总生存 (OS)次要终点：到治疗失败的时间 (TTF) 非住院生存时间 (NHS) 不良事件 (AE) 客观缓解率(ORR),Stratified by (minimization)研究中心PS 0/1/2不可切除 复发 vs 辅助化疗
7、 复发 vs 无辅助化疗,Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value5-Fu 9 2.9 10.8S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005 (non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,疗效比较,PFS,OS,2007年2月首次分析证实S-1总生存期非劣于 5-Fu
8、CIV (P0.001)IRI+DDP 总生存率的有效性验证未见明显差异 (P=0.055),更新分析,2008年4月更新分析证实S-1 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.023)IRI+DDP 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.019),2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,不良
9、反应比较 6个月以内3-4级不良反应发生率(%),Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9.,JCOG 9912 研究结论,在总生存期方面，更新分析显示 2 年总生存率 S-1 优于5-Fu CIV (21% vs 14%), IP优于5-Fu CIV (18% vs 14%);在 RR, PFS 方面，S-1 优于 5-Fu；不良反应 S-1与 5-Fu 均较轻，IP 较重；,中国 SC-101 试验 S-1 vs SP vs FP,初治晚期或转移性胃癌(n=230),S-1,5-FU+CDDP,S-1+CDDP,治疗失败后可转至
10、S-1,随机分组,主要指标: ORR次要指标: TTF、OS、安全性,Jin M, et al. ASCO 2008,ORR 比较,分组 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062SP 74 1 27 31 10 5 37.8 -FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021,S-1 二线治疗,FP组73 例患者中有 41例治疗失败后 转到 S-1 单药治疗,Jin M, et al. ASCO 2008,OS,*截止2007年 1 月 15日,随访 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,
11、失访 15 例.*: Logrank test,* FP组的生存时间包括 41 例FP失败后转至S-1单药治疗患者的贡献。,Hazard: S-1 vs. SP=2.262 ( 95%CI 1.327-3.856 )FP vs. SP=1.908 ( 95% CI1.089-3.341 ),Jin M, et al. ASCO 2008,SP,FP,S-1,不良反应比较,Jin M, et al. ASCO 2008,SC-101 研究结论,疗效 S-1 与 FP 相近，SP 优于S-1单药及 FP；S-1 毒副反应轻微；S-1 单药二线治疗并获得 14.6% 缓解率, 提示 S-1 单药二线
12、治疗亦有一定效果。,S-1-based therapy versus 5-FU-based therapy in advanced gastric cancer,入选 4 项 RCT; 比较 OS, RR, 3/4级毒性。S-1(n=1065) vs. 5-Fu (n=1050) HR 95%CI OS 0.87 0.79 - 0.96 ORR 1.25 0.31- 5.09 Neutropenia 0.33 0.25 - 0.44,Huang J, et al. Med Oncol. 2010 Jun 15. Epub ahead of print,含S-1方案 vs. 含5-Fu 方案,疗
13、效： S-1 5-Fu毒性： S-1 5-Fu方便： S-1 5-Fu,小 结,联合化疗是否可提高疗效？,SPIRITS 研究 SP vs. S-1,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SPIRITS 研究,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,HR=0.57 (95% CI: 0.440.73)Log-rank, p0.0001Median follow-up: 34
14、.7 months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,无进展生存期,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,总生存期,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,不良反应-1,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,不良反应-2,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,SP
15、IRITS 研究总结,S-1+CDDP 的总生存期优于 S-1 单药S-1的中位生存期11.0 个月S-1+CDDP的中位生存期 13.0个月 S-1+CDDP 耐受良好，未观察到治疗相关性死亡S-1+CDDP 方案可以作为进展期胃癌的一线标准治疗方案,Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.,GC 0301/ TOP 002 研究 S-1+ CPT-11 vs. S-1,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,S-1,CPT-11,CPT-11,# 持续治疗直至疾病进展,进展期/复发 (接受过辅助化疗) / 复发
16、 (未接受过辅助化疗)(2) PS 0 / PS 1 / PS 2(3) 研究机构,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,S-1S-1 80mg/m2/day 口服4周，休息2周,S-1+CPT-11S-1 80mg/m2/day 口服3周，休息2周CPT-11 80mg/m2, day 1, 15,随机,研究设计,S-1,总生存期(OS),Tsuburaya,et al. ASCO 2009,后续治疗,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,亚组分析,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,研究结论,S-1 联合 CPT-11 较 S-1 单药有更
17、高的缓解率; 但 OS 无统计学差异;S-1 失败后的后续治疗可能影响 OS 结果;根据亚组分析, 联合治疗 (IRI-S) 可能适合于病理弥漫型, PS 1-2 的患者。,Tsuburaya,et al. ASCO 2009,Ref n RR(%) PFS/TTP mOS 1.Oh SY SOx(S1+Oxa) 41 53.7 4.6m 7.8m2.Koizumi SOx 55 59.0 6.5m 16.5m 3.Ueda Y TS(S1+Taxol) 54 46.3 6.0m 14.3m4.Kunisaki DS(S1+Doce) 45 57.8 6.9m 15.3m5.Kim JY TC
18、S 44 59.1 9.4m 11.2m6.Sato Y DCS 34 87.1 226d 687d7.Park SR TIROX 44 75.0 10.2m 17.6m,S-1与其它药物的联合 (II期试验 2010),小结,S-1 联合 DDP 较 S-1 单药可提高疗效；S-1与 Oxa, Taxol, Docetaxel 等的联合可能提高疗效，需 RCT 研究。,个体化研究 哪些人群更适于 S-1 治疗？,J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4535),弥漫型(Diffuse type)胃癌的DPD mRNA水平明显高于肠型(Intestinal
19、 type)胃癌，更容易出现5-Fu耐药,DPD酶表达对S-1/ IP疗效的影响,日本JCOG 9912后续研究,DPD含量可能是晚期胃癌一线治疗方案IP、S-1、5-Fu的疗效预测因子应进行以DPD酶为层化因子的个体化III期临床，对其进一步评估,J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4535),DPD酶高表达者S-1 疗效5-Fu civDPD 酶低表达者S-15-Fu civ,DPD酶高表达者，S-1的PFS优于IPDPD酶低表达者，S-1的PFS劣于IP,% 存活率,1009080706050403020100,随机后时间（月）,0,2,4,6,8
20、,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Log-rank Test: p=0.1983相对危险度: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05)中位总生存时间:CS: 8.6 months CF: 7.9 monthsCS（顺铂/S1）CF（顺铂/5-Fu）,N at riskS-1:5-FU:,521,479,402,341,276,212,172,124,90,69,48,36,24,14,6,4,0,0,508,452,385,326,250,199,156,116,79,56,35,26,19,12,8,3,1,0,欧美 FLAGS 研究：
21、CS vs. CF 总生存期相近,Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155),韩国II期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌,CYP2A6基因突变率越高预后越差,(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155),亚裔人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较,(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155),小结,弥漫型胃癌
22、的 DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌;对弥漫型胃癌、DPD 高表达者 S-1 更有优势；S-1 疗效还与 CYP2A6 基因突变有关；CYP2A6活性存在人种差异。,S-1 用于胃癌的术后辅助治疗,ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -,Study Design,Surgery alonen=529,S-1 (n=530)S-1: 40-60 mg bid for 28 days Q6wks for 1 year,Stratified by : Institute Stage II / IIIA / IIIB*50% AJCC Stage II40% Stage III45%
23、T3-4，90% N+*Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 13th edtion,1999,Primary Endpoint Overall Survival Secondary Endpoints Relapse-free survival Safety,S Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007,D2根治术D2(94%), D3(6%)N=1059,R,分组 3年 RFS (%)* 5年 RFS (%)* 3年OS (%) * 5年OS (%)*Surgery 59.6 53.1 7
24、0.1 61.1 Surgery + S1 72.2 65.4 80.1 71.7P 值 0.001 - 0.003 -,* Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357: 1810-20 * 2010 ESMO,2010年ESMO 5年结果证实：S-1明显提高5年生存率, 降低复发率,ACTS-GC 5年更新结果复发部位,S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发,ACTC-GC结论,End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapyS-1单药与欧洲MAG
25、IC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%)胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。,S-1 用于其它肿瘤,肺癌肠癌胰腺癌胆道肿瘤,S-1 用于非小细胞肺癌,对照组Carboplatin: AUC6 d1Paclitaxel : 200mg/m2 d1 repeated every 3 weeks,试验组Carboplatin: AUC5 d1S-1: 80-120mg*/body d1-14repeated every 3 weeks,Stage IIIB/ 非小細胞肺癌年龄 20-74歳,PS 0-1,未接受过化疗,H.
26、Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),主要终点:OS（非劣性）次要终点:PFS、RR、safety、QOL,随机,PC vs. SC: LETS 研究,（%）,观察期间（月）,生存率,OS 相近,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例 282 281事件数 248 251Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.8
27、37-1.190)PFS中位值 4.1个月 4.7个月,（%）,无进展生存率,观察期间（月）,PFS 相近,H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),血液学毒性（Grade3/4）,(CTCAE Ver.3.0),H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),非血液学毒性（全Grade）,(CTCAE Ver.3.0),H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl;
28、abstr 7530),肺癌二线以上,n RR(%) DCR(%) PFS OS二线 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m2. 三/四线 35 5.7 40.0 208d,1. Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-5. 2. Ono A, et al. Int J Clin Oncol. 2010 Apr;15(2):161-5.,研究结论,CBPS-1 方案与 CBPPTX 方案疗效相当，毒副反应有所差异。CBPS-1 在便利性和依从性方面有优势。,H. Yoshioka, et al. J
29、 Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530),S-1 用于肠癌,Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value一线： 1. S-1+LV 56 57.0 6.7 24.3 2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4 3. S-1+ Iri 38 63.2 10.0 29.1二线: FIRIS III期 4. IRIS 213 5.8 19.5 P=0.039 FOLFIRI 213 5.1 18.2 (non-inferiority),1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4)
30、:766-71. 2. Hong J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Aug 24. 3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):987-924. Muro K, et al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):853-60.,S-1 用于晚期肠癌一、二线治疗的研究,5-Fu 失败后 S-1 是否还有效？ - S-1 单药用于二、三线,过去化疗 n RR(%) DCR PFS(m) OS(m)1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10
31、.5 5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.72. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9 (12 二线，7三线）,1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):315-20.2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):1667-70.,胰腺癌,Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m)一线 1. Gem+S-1 38 32.0 5.4 8.4 2. Gem+S-1 16 31.3 10.0 20.4二线 3. S-1 52 4.0 2.1 5.8
32、 4. S-1 21 9.5 4.1 6.3,1.Oh DY, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Feb;65(3):527-36. 2. Nakai Y, et al. Oncology. 2009;77(5):300-3. Epub 2009 Nov 17.3. Todaka A, et al. Jpn J Clin Oncol. 2010 Jun;40(6):567-72. 4. Sudo K Sudo K, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Mar 30.,Regimen n RR(%) TTP
33、(m) OS(m) 1. S-1 一线 29 17.2 4.2 8.7 二线 16 18.8 5.5 8.0 2. Gem+S-1 一线 35 34.3 5.9 11.6 3. Gem+S-1 一线 25 30.4 12.7,1. Sasaki T, et al. Oncology. 2009;77(1):71-4. Epub 2009 Jun 26.2.Sasaki T, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 May;65(6):1101-7. 3. Kanai M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 2. Epub ahead of print,胆道肿瘤,总结,在胃癌一线治疗中单药S-1和S-1联合DDP或者CPT-11或者OXA较含5-Fu方案均有较好的疗效,毒性较含5-Fu方案低，具有较好的治疗便利性，而且在5-Fu治疗失败的患者中使用S-1仍有一定疗效。S-1在II期或IIIa期胃癌D2术后辅助化疗中可以显著提高患者的OS和PFS。S-1疗效与可能与DPD酶表达及CYP2A6 基因突变有关，在DPD酶高表达者S-1 疗效较5-Fu好；S-1在其它肿瘤包括肺癌、肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌中均有一定疗效。,Thank You !,
