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1、肾小球疾病是我国ESRD的主要原因,原发性肾小球疾病微小病变肾病系膜增生性肾炎IgA肾病膜性肾病膜增殖性肾炎 局灶节段性肾病,继发性肾小球疾病狼疮性肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝肾炎丙肝肾炎 ,免疫介导的肾小球疾病,1,1950 1960 1970 1980 1990 2000,X线照射 抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗,环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素,环孢素,咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN 单克隆抗体,FK778 FTY720 CTLA-4-Ig,免疫抑制剂发展简史,2,免疫抑制剂种类,常用的免疫抑制剂,抗T细胞类,抗增殖类,环孢素,他克莫司,西罗莫司,硫唑嘌呤
2、,环磷酰胺,来氟米特,霉酚酸酯,3,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白紫外线,环孢素AFK506糖皮质激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那,环磷酰胺X射线,抗原活化,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,抗体: TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1,抗IL-2R细胞毒药物,IL-2R,Cytokinesynthesis,免疫抑制剂,抗体类药物,T细胞,免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点,4,糖皮质激素及免疫抑制剂 在肾脏疾病的治疗中其重要的作用,糖皮质激素的种类,6,
3、糖皮质激素在肾小球疾病中的应用,长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。短效类：生物半衰期短，水钠潴留较明显;中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。 一般均使用中效类激素治疗肾小球疾病强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。,7,糖皮质激素的作用机理（续）,抑制促炎症因子IL-1 IL-6, I
4、L-13, GM-CSF, TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin, VCAM-1, ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性,8,糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用降低肾脏的组织损伤,T淋巴细胞,生长,激素受体,单核巨噬细胞,免疫反应,免疫复合物沉积,组织损伤,启动炎性反应,IL1，2，3，6,TNF-a,INF-a,炎症因子转录,释放炎症介质,糖皮质激素,9,糖皮质激素的治疗原则,起始量足：指起始量要服够1mg/Kg.d，最大量不超过 80mg ；40mg以上必须服够12周；撤药要慢：有效者每23周减原量的1
5、0%，一般每次减5mg左右；维持要久：减至1015mg/d为维持量，服半年-1年或更久。,10,糖皮质激素挽救诸多CKD的生命,约80%的儿童肾小球疾病患者对糖皮质激素治疗有效1在应用糖皮质激素和抗生素的治疗前约有40%的患者死于继发的感染，近期研究显示这一死亡率仅为0.7%2-3,McKinney PA, Feltbower RG, Brocklebank JT et al. Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire, UK. Pediatr Nephrol 2001; 16: 1
6、0401044.Arneil GC. 164 children with nephrosis. Lancet 1961; 2: 11031110 Ruth EM, Kemper MJ, Leumann EP et al. Children with steroid-sensitive nephrotic syndrome come of age: long-term outcome. J Pediatr 2005; 147: 202207.,肾小球疾病患者死亡率%,是否糖皮质治疗方案-患者的死亡率,40%,0.7%,激素治疗应用之前,1961年前,1970-2007年间,11,原发性肾病综合征
7、,单纯性肾病综合征,青、少年起病,先用糖皮质激素,有效:（2-3月内尿蛋白）,无效（时间）（激素抵抗）,逐渐撤药,巩固,尿蛋白（激素依赖）,中老年起病,肾活检诊断明确后用药,决定是否加用细胞毒类药物,伴血尿、高血压的肾病综合征,12,激素冲击疗法,能迅速，完全地抑制一些酶的活性；激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎的最大效应； 免疫抑制及利尿效应也更为明显 。,13,激素冲击疗法,意大利学者Ponticelli治疗方案-治疗膜性肾病：第1，3，5个月初甲基强的松龙0.5-1.0g静脉冲击疗法，连续治疗3日，然后以小剂量激素0.4mg/kg维持27日；第2，4，6个月则停用激素，改服苯
8、丁酸氮芥0.2mg/kg.d；整个疗程为6个月。,14,糖皮质激素治疗的肾小球疾病,病理分型及诊断,儿童激素依赖性肾病 （SSNS）儿童激素抵抗性肾病 （SRNS）成人微小病变肾病（MCD）局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病（MN）膜增生性肾小球肾炎IgA肾病寡免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾炎抗肾小球基底膜抗体肾炎,过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）,原发性肾小球疾病,继发性肾小球疾病,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,15,不同病理类型对激素治疗敏感度不同,Kidney International, VOL 2 S
9、UPPLEMENT 2, JUNE 2012,16,糖皮质激素治疗IgA肾病,IgA肾病,a.蛋白尿1g/d时长期使用ACEI/ARB (1B),b. 蛋白尿0.51g/d时可以应用ACEI/ARB (2D),C. 建议使用能耐受的ACEI/ARB最大量使蛋白尿1g/d(2C),起始治疗糖皮质激素*6个月,对3-6个月最佳支持治疗，蛋白尿持续1g/d GFR50 ml/min者,目标血压蛋白尿1g/d, 125/75mmHg,急进性新月体IgAN使用糖皮质激素+环磷酰胺(2D),不建议使用MMF(2C),不建议对GFR30ml/min的患者使用免疫抑制剂，除非肾功能急剧恶化伴新月体形成(2C)
10、,不建议激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤(2D),除非,17,糖皮质激素/烷化剂（1B),复发,符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者,CNI联合激素,在4-8周内将CNI剂量减量50%，继续治疗至少12个月（2C）,停用CNI,未缓解,缓解,起始治疗替代治疗（1C）,重复肾活检,至少6M（1C),无严重蛋白尿但肾功能快速恶化,治疗无效(2C),缓解，且无CNI肾毒性,复发,复发后仅重复方案1次（2B),Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,对指南的思索：尿蛋白 4g/d的IMN患者，起始激素联合免
11、疫抑制剂治疗是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？,激素治疗特发性膜性肾病,18,糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,急进性肾炎（RPGN、）细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX,狼疮性肾炎呈活动病变者呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?药物过敏性间质肾炎?,19,LN,治疗狼疮肾外表现,尿蛋白1g/d,I型LN轻微系膜性,II型LN系膜增生性,III型LN局灶性,IV型LN弥漫性,V型LN膜性,治疗狼疮肾外表现,CNI+激素(同MCD),尿蛋白3g/d,初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B
12、),维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF,小剂量激素联合CNI,完全缓解,12个月后仍未缓解,减量,肾功能正常且无肾病范围蛋白尿,1.ACEI/ARB治疗2. 激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现,持续存在肾病范围蛋白尿,糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D),不能耐受Aza或MMF,再次活检,反弹,Kidney International, VOL 2 SUPPLEMENT 2, JUNE 2012,对指南的思索：II 型LN，蛋白尿3g/d 起始激素治疗？ 是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？,激素治疗狼疮性肾炎,20,常用细
13、胞毒药物及免疫抑制剂,烷化剂环磷酰胺 (CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）免疫亲合素结合类环孢素 A (CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin) 嘌呤合成抑制剂硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯 (MMF)嘧啶合成抑制剂来氟米特(LEF)Others,21,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 体细胞 MMF B淋巴细胞 T淋巴细胞 CysA LEF FK506,DNA和RNA 从头合成,22,抗增殖类药物-CTX,作用机理：CTX烷基与核苷酸结合，从而导致DNA烷基化，转录受干扰，染色体断裂，对活化的淋巴细胞产生毒性。临床应用: LN、难治性NS、新月体性肾炎、Wegner肉芽肿等。
14、副作用：骨髓抑制、不可逆性腺抑制、出血性膀胱炎、肝功能受损、增加肿瘤发生的危险。,23,环磷酰胺(CTX),原理： CTX用法：2mg/kg/d，分2次口服。一般为50mg bid po；儿童为2-4 mg/kgd或75mg/M2.d ；累积量6-8g。,免疫抑制,烷化代谢产物,肝脏,羟化酶,抗增殖类药物-吗替麦考酚酯,作用机理：MPA可逆性、非竞争性的抑制DNA的IMPDH的浓度，从而干扰了GMP的经典合成途径，进而抑制了T、B淋巴细胞的增殖。临床应用: LN、IgAN、难治性NS。副作用：骨髓抑制、胃肠道症状、感染。,抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。,2
15、5,骁悉的用药原则,成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。慢性肾功能不全GFR25ml/min，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。,26,抗增殖类药物-来氟米特,作用机理：活性代谢产物抑制了线粒体内DHODH的活性。DHODH是嘧啶核苷酸的经典合成途径限速酶，故而抑制了淋巴细胞的增殖。临床应用: LN、类风湿。副作用：胃肠道症状、过敏、肝功能损伤。,27,来氟米特临床应用,类风湿关节炎最初3天予负荷剂量50mg/d,达到稳定
16、血药浓度后改为维持剂量20mg/d。肾脏疾病推荐剂量20-40mg/d。,28,Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone: a prospective multi-centre observational study;HY Wang, TG Cui, FF Hou; LupusJuly 2008,17,7638-644,来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效,一项全国前瞻性多中心观察性研究，110例SLE患者随机分为2组来氟米特组：70例，1mg/k
17、g/d起始剂量连续3天、30mg/d维持剂量，po；环磷酰胺组：40例，0.5g/m2/m，ivgtt； 泼尼松0.8mg/kg/d 4周，逐渐减量至10mg/d维持剂量； 随访时间6个月。,来氟米特组：完全缓解21%、部分缓解52%；环磷酰胺组：完全缓解18%、部分缓解55%。,两组在狼疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。,重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。,来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。,29,免疫亲合素结合类-CNI,Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（ FK506, t
18、acrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,30,环孢素的作用机理,环孢素（cyclosporine，CsA ）进人细胞内与亲环素（cyclophilins, CyPs ）结合, 形成CsA-CyPs复合体。钙调神经磷酸酶（calcinurin，CN)与CsA-CyPA复合体结合后, 丧失其磷酸酶活性。失活的CN不能使胞浆中的活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells， NFAT）去磷酸化从而不能转位至细胞核中参加功能性转录因子的组装，最终抑制IL-2 等基因的转录、阻断T细胞激活, 使T 细胞处于G0期, 不能向G1
19、期过渡。,31,环孢素治疗难治性肾病综合征,环孢素在肾小球疾病的常见应用：激素依赖及复发的肾病综合征；激素抵抗的肾病综合征；多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征；特发性膜性肾病；难治性狼疮性肾炎。,32,环孢素A（CsA）,二线药物用于难治性肾病综合征顿挫蛋白尿用法3-5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml3-6个月后缓慢减量共服半年-1年，或者更长,副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生,33,CsA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CIN,34,IgA肾病是我
20、国最常见的原发性肾小球疾病,Fude Zhou, et al. NDT in press,蛋白尿是IgA预后不良的危险因素,Lv J, Zhang H, et al. Nephrology 2008Lv J Zhang H, et al. submitted,542 IgAN，Mean FU 6.5y,36,IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议,IgA 肾病大量蛋白尿治疗,病理类型轻微糖皮质激素缓解率好 Lai KN, et al. Clin Nphrol 1986; 26: 174,病理类型重单纯激素 疗效 差环磷酰胺 临床证据 缺乏霉酚酸酯 临床试验 存在争议环孢素A 临床试验 否定,Fee
21、hally J, et al. JASN 2005,37,TAC可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性,钙调磷酸酶,突触极蛋白,他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析,正常对照组：钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多； TAC治疗前：钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少； TAC治疗后：钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。,38,他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析,Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nephropat
22、hy. Am J Nephrol. 2012,35,312-320.,14例难治性IgAN（ACEI/ARB+激素/免疫抑制剂治疗至少6月，尿蛋白 3.5g/d)予TAC （ 0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d ）治疗6-12月，药物浓度（5-10ng/ml）,39,他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析,Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(8) 32363250,两组尿蛋白完全缓解变化，他克莫司优于对照组,两组尿蛋白部分缓解变化，统计学无意义,两组尿蛋白总体缓解比较，他克莫司优于对照组,40,他克莫司治
23、疗难治性IgAN疗效分析,两组血肌酐变化,两组eGFR变化,Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(8) 32363250,41,他克莫司临床应用注意事项,他克莫司常见不良反应及应对措施,不良反应,高血压,感染,神经毒性,肾毒性,高血糖,42,他克莫司临床应用注意事项,他克莫司常见不良反应及应对措施,肾毒性,主要表现为血肌酐升高、肾小管损伤、肾小球系膜增生等。,减少他克莫司的剂量可以减轻已发生的肾损伤，待恢复后可逐渐恢复剂量。,研究显示，血药浓度大于20ng/ml时，发生肾毒性的概率增大。,研究显示，钙通道阻滞剂对他克莫司
24、导致的急性肾毒性有较好的拮抗作用。,43,他克莫司临床应用注意事项,他克莫司常见不良反应及应对措施,高血糖,相比较环孢素，他克莫司引发高血糖的概率更高。,研究显示，他克莫司对胰岛B细胞有毒性作用和明显的功能抑制。,研究认为，糖皮质激素与他克莫司竞争P450，有可能加重其副作用。,降低他克莫司和激素用量可以减轻高血糖症状，同时可使用胰岛素进行辅助治疗。,44,他克莫司临床应用注意事项,他克莫司常见不良反应及应对措施,神经毒性,主要表现为震颤、头痛、失眠、感觉异常等等。,减少他克莫司的剂量可以减轻一般的神经系统不良反应。,如果确诊是药物引起的神经毒性作用，可予以对症处理以及适当应用镇静剂。,45,他克莫司临床应用注意事项,他克莫司常见不良反应及应对措施,高血压,他克莫司有显血管毒性，可使血管对肾上腺素敏感性上升，降低其对乙酰胆碱和硝普钠的敏感性。血管平滑肌的松弛和改变血流动力学的作用是引发高血压的机制。,对于他克莫司引发的高血压症状，他克莫司用量减量，或选择钙通道阻滞剂进行干预，大多效果良好。,46,糖皮质激素及免疫抑制剂治疗肾脏病,个体化治疗,47,Thank You !,
