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1、弥漫性大B细胞淋巴瘤临床治疗进展,复旦大学肿瘤医院曹军宁,2007中华医学会恶性淋巴瘤CME,1,t课件,概述,弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）成人淋巴瘤中最常见的一种类型欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占NHL大于40%,2,t课件,临床特点,可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁男性稍多于女性典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块B症状：1/3骨髓累及：16%肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统,3,t课件,形态学特点,具有形态学异质性的肿瘤 W
2、HO分类中DLBCL可包括中心母细胞型免疫母细胞型富于T细胞/组织细胞型间变细胞型浆母细胞型表达ALK全长型亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类,4,t课件,免疫组织化学,典型的免疫组化表达：CD20+、CD45+、 CD79a+、Ki67+、CD3-分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc,5,t课件,国际预后指数 IPI 年龄调整国际预后指数 aaIPI,所有患者： 年龄60 LDH正常值 PS 24 或期 结外累及1个部位IPI评分： 低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5,60患者： 或期 LDH 正常值 PS 24 aaI
3、PI评分: 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3,IPIInternational Prognostic Index,aaIPIAge-Adjusted International Prognostic Index,6,t课件,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,7,t课件,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,各组化疗CR率和5年生存率分别为低度组：87%和73%低到中度组：67%和51%中到高度组：55%和43%高度组：44%和26%,8,t课件,NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则,9,t课件,I-II期：化疗+放疗 VS 单化疗SWOG 8736,75%DLCLI+I
4、E（大肿块）II+IIE（非大肿块）,随机分组,8CHOP (201pts),3CHOP+RT (200pts),Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.,10,t课件,5年无进展生存率CHOP: 64%CHOP+RT: 77%,Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.,11,t课件,5年生存率CHOP: 72%CHOP+RT: 82%,Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.,12,t课件,Miller
5、 TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.,13,t课件,I-II期：化疗+放疗 VS 单化疗ECOG1484,I（大肿块）IEII, IIE352pts,Arm1179pts,Arm2173pts,Horning S, JCO Vol 22(15) ,2004: 3032-3038,14,t课件,(A) Disease-free survival, (B) failure-free survival, and (C) time to progression for complete remission patients.,Horning S,
6、 JCO Vol 22(15) ,2004: 3032-3038,总生存率无差别,15,t课件,NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则,16,t课件,NCCN指南-2006广泛期（III-IV期）治疗原则,17,t课件,CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤总生存率比较,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,年,患者 死亡 3年生存预测CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%,0,1,2,3,4,5,6,生存率,(%),18
7、,t课件,DLBCL,CD20,19,t课件,CHOP利妥昔单抗: 初治侵袭性淋巴瘤 (GELA研究),随机,CHOP x 8 周期(每3 周),R + CHOP x 8周期 (在CHOP疗程的第一天使用),美罗华 375mg/m2 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1强的松 40mg/m2 p.o. days 15,侵袭性 NHL ( 85%为DLBCL) IIIV期60-80 岁未接受过治疗,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;34
8、6:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,20,t课件,CHOP R+CHOP 患者数 202 199年龄 平均 69 69分期 III-IV 79% 80%体力状况 1 22% 17%LDH 升高 65% 67%巨大肿块 30% 32%骨髓受累 28% 28%,CHOP利妥昔单抗(GELA研究),21,t课件,CHOP利妥昔单抗(GELA研究),806040200,美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197),p=0.005,CR,CRu,PR,SD,PD,Death,NE,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002
9、;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,22,t课件,5年随访,58%,45%,年,0 1 2 3 4 5,59%,47%,62%,70%,51%,57%,83%,68%,CHOP利妥昔单抗(GELA研究),生存率,(%),Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,R-CHOP,CHOP,23,t课件,3/4度不良反应 R+CHOP(%) CHOP(%)发热 2 5感染 12 20心脏 8 8神经 5 9肺 8 11肝 3 5,C
10、HOP利妥昔单抗(GELA研究),Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,24,t课件,初治 DLBCL18-60 岁IPI 0,1II-IV期I期大包块,6 x 类CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E),6 x 类CHOP (CHEMO)+ R+ 30-40 Gy (Bulk, E),随机,类CHOP方案利妥昔单抗治疗初治DLBCL (MInT研究),Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract
11、 157),25,t课件,平均年龄 47 47组织分型 (%) DLBCL 87 86 其他 13 14大包块 (%) 48 50B症状 (%) 26 24 结外病灶 (%) 35 33,Chemo n=410,R-Chemo n=413,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),26,t课件,CHOEP-21 44 % 44 % CHOP-21 48 % 48 % MACOP-B 4 % 4 % PMitCEBO 4 % 4 %,Chemo,(n=410),R-Chemo,(n=
12、413),Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),27,t课件,Chemo(n=346)*(%),R-Chemo(n=350)* (%),CR/CRu,68%,86%*,PR,15%,5%,NC,5%,3%,PD,11%,4%*,治疗期间死亡,1%,1%,* p=0.001,* p0.000 00005,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),* 可评估患者,类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),28,
13、t课件,p=0.0001,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,R-CHEMO,CHEMO,20,40,93%,84%,生存率,(%),Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年总生存,类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),29,t课件,p 0.0001,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,20,40,无事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO
14、,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年无事件生存,类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),30,t课件,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究) 不良反应,(%),31,t课件,随机2 x 2 析因设计,6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-14
15、+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E),61-75岁初治 I-IV期 侵袭性NHL,剂量密度研究NHL-B2,32,t课件,剂量密度研究NHL-B2,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,33,t课件,剂量密度研究NHL-B2,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,34,t课件,Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Pfreundschuh, M. et
16、 al. Blood 2004;104:634-641,Figure 1. Event-free survival in the NHL-B2 trial,35,t课件,Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,Figure 2. Overall survival in the NHL-B2 trial,36,t课件,WHO grade 3 and grade 4 events ob
17、served in patients treated with CHOP-21, CHOP-14, CHOEP-21, and CHOEP-14,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:634-641,37,t课件,随机2 x 2 析因设计,6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E),18-60岁侵袭性NHLLDH正常,剂量密度研究NHL-B1
18、,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:626-633,38,t课件,Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Pfreundschuh, M. et al. Blood 2004;104:626-633,Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol,39,t课件,老年DLBCL,随 机,CHOP,R-CHOP,有效患者,随 机,R维持
19、,观察,Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma,Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7.,40,t课件,R维持 vs 观察,3年FFS :R-CHOP 53%CHOP 46% p=0.042次随机后的2年FFSR维持 76%观察 61% p=0.009,Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121
20、-7,41,t课件,FFS was prolonged with MR after CHOP (P = .0004) but not after R-CHOP (P = .81),2-year FFS R-CHOP： 77%R-CHOP + MR： 79%CHOP + MR： 74%CHOP： 45%,Habermann， J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3121-7,42,t课件,预后研究,IPI对侵袭性NHL的预后有很好的预测功能但相同IPI分值DLBCL患者治疗后生存期情况并不一致表明DLBCL是一种存在明显生物学异质性的疾病从分子水平对DLBCL进行分类
21、基因表达的研究：cDNA 微阵列技术 (microarray),43,t课件,生发中心B细胞样（GCB）vs 活化B细胞样（ABC）,所有患者5年生存率52%GCB 型患者5年生存率76%ABC型患者5年生存率16%,Alizadeh, Nature 403, 503-511 (2000),44,t课件,DLBCL的基因分型,Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002,GCB型,ABC型,OS比较,45,t课件,+,+,+,-,-,-,CD10,BCL-6,MUM1,GCB,GCB,Non-GCB,Non-GCB,GCB / non-GCB判定方法,Hans CP, Blood, 2004, 103(1): 275-282,46,t课件,利妥昔单抗对于GCB或non-GCB亚型生存期的影响,Farinha ASH 2006, Abst. 816,47,t课件,谢 谢,48,t课件,
