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1、1,第七章 药物动力学概述,要求：1掌握药物动力学定义和研究内容。2掌握消除速度常数、半衰期、表观分布容积、清除率等定义和意义。3掌握房室模型等基本概念4了解药物浓度与药理效应之间的关系,2,第一节 药物动力学概念及发展,一、药物动力学药物动力学（pharmacokinetics）应用动力学原理与数学处理方法，定量地研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律的科学。简称药动学 吸收,3,药物动力学研究在药学领域实用意义。,1.药物动力学原理、方法定量探讨药物结构与体内过程关系结构改造、设计新药。2.生物利用度研究体内质量指标的评价高效、安全的制剂。3.药物动力学特征根据有效血药浓度设
2、计剂量、最佳方案。,4,第二节 药物动力学研究内容及与相关学科的关系,一、研究内容1建立药物动力学模型；（建立数学模型，找出药物浓度与时间的关系，求有关动力学参数）2探讨药物动力学参数与药物效应之间的关系；3探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药； （通过结构改造，定向寻找高效、低毒新药。）,5,4.探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统； （指导药物剂型设计、改进剂型、提高制剂质量、研制新产品。） 5.以药物动力学的观点和方法进行药物质量的认识与评价； （生物利用度） 6.利用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定。 （使用药个体化、合理化）,6,二
3、、药物动力学与相关学科关系,7,第三节 药物动力学基本概念,一、药物动力学模型（一）隔室模型（compartment model) 根据药物在体内过程和分布速度差异，将机体划分若干隔室，或称房室。 无生理学意义，常见的有单室模型、多室模型。1单室模型（single compartment model） 药物 机体 迅速分布 血液与各组织脏器 动态平衡(均一体)。,8,2双(二) 室模型（two compartment model）药物进入机体后，在体内分布不均匀，一部分速度快，另一部分速度慢，这程度不同的两个独立系统被称为双室模型。,快 K12 慢 药物 中央室 周边室 心肝脾肾肺 K21 骨
4、、肌肉、脂肪 K10,9,二、药物转运速度过程,1一级速度过程（first order processes）:药物转运速度与体内药量或血药浓度一次方成正比。,特点：半衰期与剂量无关；一次给药后血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。,10,2零级速度过程（zero order processes）药物转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关。,特点：生物半衰期随剂量增加而增加。 如：静脉滴注给药速率、控释制剂（经皮吸收、渗透泵片）,11,3非线性速度过程（nonlinear processes）当半衰期与剂量有关，血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量不成正比时的速度过程。,Vm:药物在体内消除理论
5、上最大速度；Km：米氏常数。特点： 1）体内药物浓度下降不是指数关系2）半衰期随剂量增加而增加3）血药浓度-时间曲线下面积与药物吸收量不成正比4）药物排泄受剂量剂型影响5）存在竞争抑制6）维持剂量稍有增加，能引起血药浓度很大变化，有时可增加几倍。,12,三、 药物动力学参数,1速度常数(rate constant)是描述速度过程的重要参数。可以定量比较过程快慢。单位：时间得到数 h-1 min-1（消除速度常数-单位时间内消除药物的分数 。如 k=0.17h-1每小时消除剩余量的17% ）k ka ke k12 k21 k10 等。 k=ke+kb+kbi+klu,13,2生物半衰期（t1/2
6、）(biological half-life)药物在体内药量或血药浓度消除一半所需要的时间。对药物来讲： 超短半衰期（1小时乙酰水扬酸0.25小时 短半衰期 （14小时华法林2小时，度冷丁3小时） 中长半衰期（48小时茶碱47小时） 长半衰期 （824小时心得安12小时） 超长半衰期（24小时安定55小时）有时根据消除某一百分数所需半衰期的个数计算,14,3.表观分布容积（apparent volume of distribution）体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数。 V=X/C=X0/C04.清除率（clearance）单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的表观分布容
7、积。也称总清除率。只表示从血浆中清除药物的速率和效率，不表示被清除的药量。 Cl=Clh+Clr (肝清除率、肾清除率),15,第八章 单室模型,要求：1掌握单室模型静脉注射、静脉滴注、血管外给药药物动力学参数的含义及利用血药浓度数据计算动力学参数的方法。2熟悉静脉注射给药后，利用尿药数据计算动力学参数的方法。,16,第一节 静脉注射,一、血药浓度1模型建立 静脉注射分布机体各组织、器官体内过程只有消除过程。,静注,k,按一级消除,给药剂量,t时间体内药量,17,dX/dt=-kX 负号表示体内药量随时间不断减少,2血药浓度与时间关系上式经拉氏变换 X=X0 e-kt (X=VC X0=VC0
8、) C=C0 e-kt两边取对数 C= C0-kt/2.303 (C=C0-kt),18,3. 基本参数求算 药物在体内转运主要取决于一级速度常数 k和时间为0时血药浓度 C0。根据 C= C0-kt/2.303 斜率=-k/2.303 截距= C0 作图误差较大，实际工作中用直线回归，设：C=y -k/2.303=b C0=a y=bt+a k=-2.303b C0=a,19,4.其它参数,20,（2）表观分布容积 v=X0/ C0 X0是给药剂量 C0 可以求出 因此 可以求出V。,21,（3）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,22,（4）清除率：,单位时间内机体清除掉相当多少体积的血液
9、中的药物。 用数学式表示： Cl=(-dX/dt)/C dX/dt=-kX Cl=kX/C Cl=kV 根据 AUC=X0/kV kV=X0/AUCCl=X0/AUC 因此：已知k、V或AUC均可求出Cl。,23,二、尿药排泄数据,血药浓度受一定的限制：含量测定方法精密度差；血药浓度低时难检测；干扰因素多；受条件限制尿药法前提条件：较多药物原型从肾排泄符合一级速度含量测定专一、精确收集尿量大于7个半衰期。,24,1尿排泄速度与时间关系（速度法）,dXu/dt=keX dXu/dt:排泄速度 Xu:t时间累计排泄药量 ke：肾排泄常数 dXu/dt=keX0 e-kt 两边取对数: （dXu/d
10、t）=-kt/2.303+X0ke 斜率=-k/2.303 可求出k 截距=X0ke 可求出ke.注意： 求出的k不是ke 用Xu/t代替dXu/dt有一定误差 用最小二乘法不用目测。,25,2尿排泄量与时间的关系（亏量法）,fr为肾排泄比,26,由公式：,通过斜率可以求出K，截距可以求出Ke,27,注意： 静注动力学参数求法有四种： 1.C-t 2.Cm-t 3.(dXu/dt）-t 4.(X-Xu)-t 斜率均为-k/2.303,四条线平行，从斜率可求k.,28,3.肾清除率,由此可知，用尿药排泄速度对相应的集尿间隔内中点时间的血药浓度作图，可得一条直线，直线的斜率即为肾清除率。,29,一
11、、血药浓度静脉滴注是指以恒定速度向血管内给药的方式。1模型的建立 特点：药物以恒定速度进入体内；体内药物以一级速度消除。所以，在 0 t T 时体内药量的变化速度为两部分：进入体内 k0,消除 kX 。,第二节 静脉滴注,30,2. 血药浓度与时间关系 将上式经拉氏变换得 C-t 关系式,31,3稳态血药浓度 （Steady state plasma concentration ） 静脉滴注开始时血药浓度逐渐上升，然后趋于一个恒定水平，此时的血药浓度称“稳态血药浓度”或（坪浓度）。用Css表示。根据上式，当t 时，e-kt=0 CCSS 稳态血药浓度与静滴速度成正比。,32,4达稳态所需要的时
12、间（达坪分数fss与半衰期t1/2的关系）在静脉滴注时，达坪浓度以前的血药浓度C小于Css，任何时间的C都可以用Css某一分数表示 fss。,33,如以 t1/2的个数（n）来表示时间，达到坪浓度某一分数需要n。无论任何药，无论t1/2长短都一样。kt=0.693/t1/2nt1/2=0.693nC=ko/kv(1-e-0.693n)=Css(1-e-0.693n) C/Css=1-e-0.693nfss=1-e-0.693n 1-fss=e-0.693n 两边取对数（1-fss）=-0.693n/2.303n=-3.32（1-fss） n:达坪浓度某一分数需t1/2的个数。,34,二、动力学
13、参数的计算,静脉滴注停止后，体内药物变化相当于静脉注射后血药浓度变化，只有消除过程，同样符合下列公式： C=Coe-kt 但要注意其中字母的意义不同，可分两种情况：1达到稳态后停滴C=Coe-kt 此时Co=Css t=t C=ko/kv e-kt 两边取对数C=k0/kv-kt/2.303,35,2达稳态前停滴假设停药时间为T，此时,36,三、负荷剂量（loading dose）,为了使血药浓度迅速达到坪浓度，先静脉注射一定剂量药物，这个剂量称负荷剂量或首剂量Xo。 根据表观分布容积概念 V=X/C Xo=VC静脉注射负荷剂量后再静滴，此时血药浓度变化按两个部分之和来表示，即： X=Xoe-
14、kt+ko/k（1-e-kt） C=Co e-kt+ko/kv（1-e-kt）,37,第三节 血管外给药,一、血药浓度1模型建立 血管外：口服、肌内注射、皮下注射等。 特点：有吸收过程，吸收、消除均为一级速度过程。,2血药浓度与时间关系血管外给药吸收部位药物变化速度与吸收部位药量成正比，吸收为一级速度方程。,38,体内药物变化等于吸收与消除速度之差：,将上两个方程建立方程组，经拉氏变换得：,39,应用：已知ka、k、F、V可求C、X； 用于临床监测、给药方案调整。3达峰时（tmax）和峰浓度（Cmax）及AUC（1）达峰时（tmax或tp）和峰浓度（Cmax或Cm） 将上式展开：,40,41,
15、结论： 药物的tmax与ka、k有关，与剂量大小无关，而Cmax与剂量成正比。意义:tmax与Cmax能反映制剂中药物吸收速度，若固体制剂崩解、溶出快，则吸收快，tmax小，Cmax大。（2）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）公式推倒与静脉注射相同：,42,4用残数法求k和ka残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，又称羽毛法、削去法、剩余法等。凡是二项、三项指数均可用此法求参数。,43,设kak，若t，e-kat=0,44,Ae-kt为外推浓度，C为实测浓度，它们之间的差为残数浓度，用Cr表示。具体步骤： （1）以C对t作图 （2）用消除相几点作直线，通过斜率k （3
16、）将直线外推求吸收相各时间外推浓度 C1、C2、C3 （4）求残数浓度 C外-C测=Cr （5）以Cr对t作图，求ka注意：kak对大多数药物合适；吸收相取样大于3点；t很大。,45,5Wagner-Nelson（W-N）法（一室模型法、待吸收分数法）,本法是求吸收速度常数的一个经典方法.,46,具体步骤：（1）以C对t作图，从曲线后段求 k（2）作C-t图，用梯形法求,47,推导：设 任何时间体内已吸收的药量为XA，XA等于当时体内存在的药量X及已消除的药量XE之和。 XA=X+XE 对t微分,48,t时被吸收的药物分数Fa为,假设吸收为一级过程 :,49,6滞后时间（Lag time）滞后
17、时间是指给药开始至血液中开始出现药物的那段时间，常用tlag表示。药物吸收时间=取样时间-滞后时间,50,求算方法：（1）作图法 外推线与残数线交点引横坐标垂线，交点为to（2）参数计算法 Cr=C（3）抛物线法：三点联立方程 （取吸收相前三点） C=Ao+A1t+A2t2 C=0 t=t0,51,二、尿药排泄数据,血管外给药同样可以用尿药法处理。（1）速度法 （2）亏量法注意：公式与静脉注射有什么不同？应注意什么？,52,小结： 1静脉滴注、非血管给药血药浓度-时间关系式 2稳态血药浓度、达稳分数 3动力学参数求法（tmax、Cmax、AUC、k、ka） （残数法、待吸收分数法 4概念：负荷
18、计量、滞后时间,2.亏量法,习题：,1.给一个50kg体重的患者静脉注射某抗生素6mg/kg，测得不同时血药浓度如下： t(h) 0.25 o.5 1.0 5.16 6.0 12.0 18.0 C(g/ml)8.22 7.88 7.26 3.0 3.08 1.12 0.40 求： （1）消除速度常数，表观分布容积，半衰期，清除率。（2）描述上述血药浓度的方程（3）静脉注射后10小时的血药浓度。（4）若剂量的60%以原型从尿中排出，则肾消除率是多少？（5）该药消除90%需多少时间？（6）该药的血药浓度低于2 g/ml时无效，它的作用时间有多长？（7）如果将药物剂量增加一倍，则药物作用持续时间增加
19、多少？,解：（1）根据 C= C0-kt/2.303 斜率=-k/2.303 选两点:（log8.22=0.91，t=0.25) (log0.4=-0.398，t=18) 斜率=(0.91+0.398)/(0.25-18)=-0.074 k=0.17(h) V=X0/C0 log8.22=-0.17x0.25/2.303+logC0 C0=8.47(g/ml) V=X0/C0=300/8.47=35.4 (L),t1/2=0.693/k=0.693/0.17=4.0(h)Cl=kV=0.17x35.4=6.018(L/h)(2)根据：C=C0e-kt C=8.47e-0.17t(3)根据 C=
20、 C0-kt/2.303 C= 8.47-0.17x10/2.303 =-0.738+0.928=0.19 C=1.55 (g/ml) (4)Clr=keV=k60%V 或 Clr=Cl60% Clr=3.61(L/h),(5)logC0/10=logC0-kt/2.303 logC0-log10= logC0-kt/2.303 t=2.303/k=2.303/0.17=13.55(h）(6) 2= 8.47-0.17t/2.303 t=8.49(h)(7) C0=X0/v=600/35.4=16.95(g/ml) 2= 16.95-0.17t/2.303 t=12.59(h),t=12.59
21、-8.49=4.1（h),作业：1.某药物的氢溴酸盐，给体重65kg男性患者静注50mg，得下列数据 t(h) 1 2 3 4 6 C(g/ml) 1.222 0.954 0.864 0.671 0.447(1)作图法求 t1/2，C12,V (占体重）？Cl？(2)描述上述血药浓度方程(3)若剂量80%以原形由肾排出，肾清除率为多少？,2.以每小时150mg的速度滴注利多卡因，问稳态血药浓度是多少？滴注经历10小时血药浓度是多少？（已知： t1/2=1.9小时，V=100L）3.某口服药物，X0=1000mg，实验测得数据如下t(h) 0.25 0.5 1.0 2.0 3.0 5.0 8.0 12.0C(g/ml) 12.5 23.8 37.0 50.0 61.0 50.0 37.8 26.0C(外） 80 78 74 67C(残） 67.5 54.2 37 17用作图法求k、ka、tmax、cmax、v、 AUC 、 Cl。（F=1）,
