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1、第三章 药物代谢动力学,药动学是研究机体对药物的处置的动态变化，包括药物在体内的吸收（ absorption）、分布（distribution）、代谢（metablism）、排泄（excretion）及血药浓度随时间变化的过程。ADME系统,药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。,本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。,第一节 药物的体内过程,一、药物的跨膜转运,生物膜是由蛋白质和液态的磷脂双分子层所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故脂溶性大、极性小
2、的药物较易通过。,（一）、被动转运,特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能,分为简单扩散、滤过、易化扩散三种。,1、简单扩散（脂溶扩散lipid diffusion）：大多数药物是通过该方式转运。,影响因素：膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。 药物的脂溶性：药物的脂溶性用油水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。 药物的解离度 ：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜 。药物的pKa及所在环境的pH决定药物的解离度。,弱酸性药物,弱碱性药物,HA = H+ + A-,Ka,=,H+A-,HA,pKa,=,pH,
3、-log,A-,HA,10pH-pKa,=,A-,HA,pH=pKa,HA=A-,BH+ = H+ + B,Ka,=,H+B,BH+,pKa,=,pH,-log,B,BH+,10pKa-pH,=,BH+,B,pH=pKa,BH+=B,离子型,非离子型,H 对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。,对弱酸性药物：10pH-pKa =解离型/非解离型 10pH-pKa =A-/HA对弱碱性药物：10pKa-pH =解离型/非解离型 10pKa-pH =BH+/B,归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。,当药物pKa不变时，改变溶液
4、的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。,应用：碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，临床上通过口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒。,（二）主动转运（active transport）,特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制,主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如青霉素从肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。,（三）膜动转运极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。,定义：药物自用药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。,第二节 吸收,常用的给药途
5、径：消化道给药,影响因素：药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。2. 首关效应（首关消除）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。如硝酸甘油。3. 吸收环境(胃肠方面)：蠕动功能；吸收表面积、血流量、病理状态等。,一、口服给药(per os, po),三、舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,二、直肠给药 经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。,因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。,四、注射给药（肌肉注射im、
6、皮下注射sc、静脉注射iv） 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首关效应明显的药物（硝酸甘油 ）。,但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、苯妥英钠、地高辛）。,五、吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。,六、皮肤给药 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或
7、全身疗效。,第三节 分布,定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。,药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。,一、与血浆蛋白结合,特点： 差异性。 暂时失活和暂时贮存血液中 。 可逆性。 饱和性及竞争性。,有活性、被分布、代谢和排泄,由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强；,同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解
8、热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。,当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。 研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。,二、局部器官的血流量 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官（肝、肾、脑、心）分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。三、组织的亲和力某些药物对特殊组织有较高的亲和力，如碘、四环素。,四、体液的pH和药物pKa 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药
9、物中毒进行解毒。,五、体内屏障 1. 血脑屏障（BBB）： 血脑之间有一种选择性阻止各种物质由脑入血的屏障，具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过 。,2. 胎盘屏障：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障,定义：药物在体内发生化学结构的改变。,第四节 代谢（生物转化）,代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺。,药物，作为外来活性物质，机体首先要将之灭活，同时还要促使其自体消除，以最终排出体外。,一、药物转化的方式、步骤,I相反应：氧化、还原、水解 - 使多数药物灭活II相
10、反应：结合 - 形成水溶性代谢物,代谢的结果： 1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；,2、少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。 ） 3、药物经代谢后水溶性和极性增加。,二、药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如乙酰胆碱酯酶AchE、单胺氧化酶MAO。,2、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。,特点： 选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异
11、。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,三、肝药酶的诱导剂和抑制剂 CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。,药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。,药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（氯霉素、异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,第五节 排泄,排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。,排泄是指药物在体内经吸收、分布、代谢后，最终以原形或代谢产物经不同途径排出体外的最终过程，
12、肾脏是药物排泄的主要器官。,一、经肾脏排泄 （1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。,（2）肾小管被动重吸收：脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。若改变尿液pH 值，则可影响药物的解离度。,（3） 肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。,肾脏排泄药物的多少，与药物和血浆蛋白结合率、尿液的pH和肾血流量有关。,二、经胆汁排泄 许多药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入小肠，然后随粪便排出。肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，称
13、之。 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。,三、其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。,一、药-时曲线 ：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。,第六节 药动学的基本概念,图3-8 血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图,一次给药的药时曲线,吸收分布过程,二、药物消除类型,药物消除：指生物转化（代谢)和排泄的统称。一级动力学消除（恒比消除）：单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。消除速度与血药浓度成正比。 若以血药浓度（C）的对数与时间（t）作图，为一直线。,零级动
14、力学消除（恒量消除）： 单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。,3米氏消除动力学（混合型消除）： 是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓0.05 mg/ml时，则可转成按零级动力学消除。,三、药动学的主要参数,（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax） 药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。,（二） 药时曲线下面积（AUC） 是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血
15、液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。,（三）生物利用度（F） 是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。 F=A/D100% A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。,(2）相对生物利用度：当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。F=试药AUC/标准药AUC。为评价药制剂的质量指标。,(1）绝对生物利用度：血管外给药的AUC与静注定量药物后AUC之比。作为药动学计算用。,（四）、表观分布容积（Vd） （apparent volume of distribution）,药物吸收在
16、分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（A）按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积 Vd值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白结合率、组织亲和力等有关,A(体内药物总量),C0(血药浓度),Vd =,表观分布容积（Vd）意义,进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多，分布广，血药浓度低 如一体重70kg的人，总体液约为42L 5L 血浆中 10-20L细胞外液 40L全身体液 100L某一器官或组织间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；,（五）半衰期（half life，t1/2）,1. 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。t1/
17、2=0.693/k 一般是指消除半衰期。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。,（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 ；（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,2. 临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；,（六）多次给药的药时曲线和稳态浓度（C ss） 大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个t1/2等量给药一次，则经过57个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。,0,1,1,2,2,3,4,5,6,血药浓度,时间,Cmax,Cmin,约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高 A.静脉滴注，Dm/t1/2 B.肌肉注射，Dm/t1/2 C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。,连续恒速给药时的时量曲线,A.,B.,C.,
