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1、第二十三章 抗高血压药 Antihypertention drugs目的与要求1.了解抗高血压药的作用环节及其分类。2.掌握可乐定、利血平、普萘洛尔、肼屈嗪等药的作用、不良反应。,第一节、Blood pressure and hypertension,一、血压 - 影响血压的因素： 血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等； 外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。 - 神经-体液系统对血压的调节。,二、 高血压：指动脉血压高于正常范围，在未服用降压药的情况下： 收缩压18.7kPa(140mmHg)和（或） 舒张压12.0kPa(90mmHg)。 - 危
2、害：高血压可并发心肌肥厚和心力衰竭，最终导致脑、心、肾的损害，为脑卒中和冠心病等的危险因素。 - 分型 原发性占90%，原因未明 继发性占510%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞等 - 发病率: 最高, 我国可能有1.1亿人患高血压.,三、抗高血压药治疗效果 -症状 -病情 -并发症 -生命,四、抗高血压药分类,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下 几个方面产生作用。 即： 降低血容量 降低交感神经活动 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮 扩张血管 因此，抗高血压药物的分类如下：,1.交感神经抑制药（1）中枢性降压药：可乐定，甲基多巴等 （2）神经节阻断药：樟硫咪吩、美加明等 （3）抗去甲肾上腺
3、能神经递质药：利血平等 （4）肾上腺素受体阻滞药：1受体阻断药：哌唑嗪等 受体阻断药：普萘洛尔等 、受体阻断药：拉贝洛尔,2.血管扩张药（1）直接扩血管药：肼屈嗪等 （）钙离子通道阻滞药：硝苯地平等 （）钾离子通道开放药：吡那地尔等（）其他 利尿降压药：氢氯噻嗪等肾素血管紧张素系统抑制药(1)血管紧张素转换酶抑制药：卡托普利 、依那普利(2)血管紧张素 受体阻断药：氯沙坦(3)肾素抑制药：瑞米吉仑,第二节、常用抗高血压药,一线降压五类药最为基础是利尿 钙拮抗剂诸“地平”，阻断药“洛尔”叫 转化酶抑制众“普利”AT1阻断沙坦浩,一. 利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide（双氢
4、克尿噻） 特点： 作用较弱，平均降压10% 多数病人在用药后23周内见效 可用于各型高血压（基础降压药） 轻症单用，中、重症合用 能使老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发病率与死亡率 小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻,Mechanism of action,初期：排Na+、利尿血容量BP 长期： - 排Na+动脉壁细胞内Na+Na+-Ca2+交换胞内Ca2+; - 血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性; - 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）.,缺点:,-血K+、Na+、Mg2+ -血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 -血尿酸 -血肾素 -糖耐量( 糖尿病人禁用)
5、高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者.,吲达帕胺 Indapamide,- 为新型非噻嗪类利尿药. - 利尿：直接扩张血管(阻滞钙离子内流). 降低血管对缩血管物质的反应性而降压; 促进血管内皮产生EDRF, 抗心肌肥厚等; - 口服吸收完全, 生物利用度较高; - 不引起脂质代谢紊乱,但可引起血糖和尿酸升高, 也可引起血钾减低; - 用于轻. 中度高血压, 尤其伴高血脂者.,降压联用不可缺轻度“双克”可首选用初减少心输量长期降钙与外液尿毒症用呋塞米高脂血症寿比山,二、肾素血管紧张素系统抑制药,1.血管紧张素转化酶抑制剂及血管 紧张素 受体阻断药Angiotensi
6、n Converting Enzyme Ingibitors ， ACEI 卡托普利（Captopril, 巯甲丙脯酸） 依那普利（Enalapril） 雷米普利（Ramipril） 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril）,Actions and mechanism,BP1525%，由于舒张小A外周阻力所致 心输出量不变或稍、肾血流量、脑、冠状A流量不变,Renin angiotensin aldosterone system, RAAS,Ag,Ag,ACE,BP,aldosterone ,心室重构 血管重构,血管紧 张素原,renin,缓激肽,降解产物,BP,药
7、物的作用点：,抑制ACE，减少Ag的生成，减弱Ag所引发的一系列作用； 抑制局部RAAS，局部Ag生成减少，NA释放减少，扩张血管，改善心脏功能和降压； 减少缓激肽的降解，促进NO和PGI2的生成，产生扩血管作用。,Uses:,（1）各型高血压，尤其是肾性高血压； （2）难治性心衰 降压特点 （1）降压时不伴有心率 （2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细 胞增生肥大 （3）不易引起脂质代谢障碍 （4）可糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球 的损伤 （5）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率,Adverse reactions - 低血压（2%）：应从小量开始 - 刺激性干咳（15%），
8、因肺血管激肽、PGs所致 - 高血K+、血管神经性水肿 - 肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用 - 久用血Zn2+：皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+,Clinical evaluations - ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量； - ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率； - ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率； - ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿；,ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿
9、，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗； ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率； ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。,卡托普利第一代尤宜糖尿伴心衰不良反应干咳多二代依那咳亦然三代贝那日一次特点肾功可改善,Antagonists of angiotensin（A）receptor,(1)血管紧张素受体（AT）分型：AT-1和AT-2。 （2）与G 蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用； （3）AT-2受体功能不清楚。,氯沙坦（losartan）
10、为非肽素衍生物，其代谢产物Exp3174可与AT受体结合，作用有高度选择性和特异性； 口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时，而Exp3174半衰期为6-9小时； 主要在肝脏代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出;,可明显降低高血压患者的收缩压和舒张压，对重度高血压需要加用利尿药和其它降压药。 剂量和用法：开始和维持量50mg/d，效果不明显可增加到100 mg/d。肝功能有损者，剂量减半。 可与氢氯噻嗪12.5mg合用（国外商品名Hyzaar）,三.肾上腺素受体阻滞药,（一）receptor blockers代表药物：Propranolol 抗高血压作用特点： - 动脉压，1520%
11、/1015% - 不引起体位性低血压 - 肾素分泌 - 不易产生耐受性,Hypotensive mechanism,阻断受体所引起： - 抑制心收缩力和减慢心率，心输出量，BP - 抑制肾素分泌 -外周交感神经活性：阻断突触前膜的2受体抑 制NA释放的正反馈NA释放 - 中枢降压作用 有多种降压机制，可能在某种疾病发病过程中某种机制起主导作用,Clinical uses,高肾素型高血压 用于轻、中度高血压 心排出量偏高型高血压 伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压较好,Contraindications,1心衰 2. 窦性心动过缓 3房室传导阻滞 4. 支气管哮喘 5外周血管痉挛性疾
12、病 Csutions - 能延长Insulin降血糖持续时间 - 长期应用可血甘油三酯 - 小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量.,应用广泛分两枝不拟交感增血脂肾素偏高心得安“阿替”每日服一次“拉贝”妊高急症堪“卡维”不干代谢脂,（二）1受体阻断药,哌唑嗪（Prazosin） Actions 阻断血管平滑肌1受体舒张小A、静脉BP 口服吸收快，30min起效，持续6-10h，对正常人血压无影响,特点： 降压作用中等偏强 - 不兴奋心脏 - 对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响，不肾素和水钠潴留 - 长期应用改善脂质代谢，总胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇、血中高密度脂
13、蛋白（HDL）冠A病变 - 应用于中度高血压并发肾功能不良者，重症应加用利尿药、受体阻断药,Adverse reactions 眩晕、疲乏、虚弱等 首剂现象：严重体位性低血压、晕厥、心悸等 首剂0.5mg，临睡前服 特拉唑嗪(terazosin) 阻断膀胱颈、前列腺包膜与腺体、尿道受体，缓解列腺肥大引起的排尿困难,（三）andreceptor blocker 拉贝洛尔（labetalol） - 阻断和受体，减慢心率，减少心输出量，降 低血压； - 作用温和，适用于各型高血压，静脉给药治疗高血压危象；也可用于心力衰竭的治疗； - 无严重的不良反应。,四. Calcium channel bloc
14、kers,Mechanism of action - 阻滞L型电压依赖性钙通道胞内Ca2+舒张小动脉 - 明显抑制血管对NA及血管紧张素的反应性（高血压大鼠） - 抑制内皮素诱导的肾血管的收缩 - 逆转左心室肥厚,Nifedipine,- 可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h - 降压同时不降低重要器官血流量 - 可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用 - 不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变 - 舒张血管，反射性引起心力、心率、肾素（加用受体阻断药）,Clinical uses,轻、中、重度高血压 血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大 建议使用其缓释剂或控释剂 Advers
15、e reactions - 血管舒张头痛、头晕、脸部潮红 - 心悸，踝部水肿,Amlodipine,选择作用于血管 口服1-2W起效，6-8W效显，降压平稳 合用利尿药、受体阻断药、ACEI类疗效更好 不降低肾血流，无钠水潴留，无耐受性，不升高血脂 T1/2 35-50h，qd可持续降压24h 维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼索 地平,结构两类要记牢机制阻滞钙通道硝苯地平为代表保护器官宜长效缓释控释近提倡尼群氨氯效也好,第三节 Other antihypertensive drugs,一、交感神经抑制药（一）中枢性抗高血压药： 可乐定（Clonidine） Actions - 对BP
16、影响：iv，BP先（激动外周血管1R），后（抑制中枢）。PO，BP - 中等偏强（治中度高血压），外周阻力, 一般不肾血流 与肾小球滤过率， - 心率 心输出量 - 抑制胃肠分泌与运动 - 有镇静和轻度的镇痛作用,Hypotensive mechanism,- 作用于延脑心血管中枢, 激动延髓孤束核突触后膜2 受体 - 激动延髓腹外侧吻部的1咪唑啉受体外周交感张力BP(主要降压作用点) - 促内源性阿片肽释放镇痛，纳络酮可对抗 - 激动外周交感N突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉 受体负反馈NA释放,Uses,中度高血压，吗啡类的戒毒药 Adverse reactions 口干 水钠潴留，合用利
17、尿药可减轻 镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等 突然停药短暂交感功能亢进,甲基多巴（methyldopa） 作用和降压机制同可乐定 中枢性BP，中度偏强 治疗中度高血压，尤其是肾功能不全的高血压 长期应用可逆转左室心肌肥厚 莫索尼定（moxonidine） 为第二代中枢性降压药，不良反应小。,（三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药（外周交感神经抑制药）,利血平：抑制NA囊泡摄取 降压作用缓慢、温和、持久 胍乙啶：抑制NA递质释放 作用迅速、强大、持久,二、血管扩张药,（一）直接扩张血管药Mechanism 舒张血管平滑肌外周阻力BP 特点 - 反射性兴奋交感N,部分抵消其BP，心肌耗O2 - 肾
18、素 - 常与受体阻断药及利尿药合用,肼屈嗪（Hydralazine,肼苯哒嗪）,特点 - 扩张小动脉, 中效降压药，适用于中度高血压 - 可诱发心绞痛发作 - 大剂量可导致全身性狼疮样综合征400mg/日， 发生率1020%,硝普钠（Sodium Nitroprusside）,Mechanism of action 硝普钠NO鸟苷酸环化酶cGMP生成抑制蛋白激酶C（PKC）磷酸化Ca2+内流、Ca2+释放胞浆内Ca2+动脉和静脉均舒张，BP； 抑制血小板聚集。,特点,- 起效快（约1min），作用强 - 短效停药5min内血压回升 - 需iv drip Uses - 高血压危象、高血压脑病 -
19、 严重高血压合并心肌梗塞或左心衰竭 - 难治性心衰 Adverse reactions - BP头痛、心悸、出汗、呕吐 - 滴注过快可导致过度降压， - 过量可致氰化物中毒，药液应新鲜配置并避光使用,（二）钾通道开放剂,激活平滑肌细胞的k（ATP）胞内K+外流胞膜超极化Ca2+内流小A舒张BP,吡那地尔 Pinacidil,口服易吸收，药后1-3h达最大效应，持续6h，缓释剂可持效12h 用于轻、中度高血压 Adverse reactions 常见水肿、头痛、出汗、呕吐、嗜睡、乏力、心悸、体位性低血压、颜面潮红、鼻粘膜充血、多毛等,米诺地尔 Minoxidil,- 需经肝转化才有活性 - 主要
20、作用于小A，对小V无影响 - 降压作用强大而持久，主要治疗严重高血压和 肾性高血压 - 主要不良反应是反射性兴奋交感神经导致的心 动过速和水钠潴留,二氮嗪 Dizoxide,快而强，iv用于高血压危象及高血压脑病 长时间使用可致血糖 激活胰岛细胞膜Ik（ATP）胞内K+外流胞膜超极化Ca2+内流Insuline释放血糖 由于不良反应多，目前已经被硝普钠取代,临床用药原则,1.确切平稳持续降压：避免血压波动 2.长期用药 ：避免突然停药3.根据病情、药物特点及合并症选药 ：选用长效药 ，小剂量用药 4联合用药 5剂量个体化,Questions,1抗高血压药物的分类，每类举一代表药。2氢氯噻嗪、卡托普利、氯沙坦、普萘洛尔、硝苯地平、可乐定抗高血压作用机制。,
