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1、2022/12/3,1,课前提问1:,中药剂型改革基本原则?,2022/12/3,2,课前提问2:,中药汤剂是属什么类型制剂?为何煎煮后不及时服用易变质，试分析变质原因？,2022/12/3,3,第二章 制药卫生,2022/12/3,4,学习目标： 1.掌握制药卫生管理的意义和基本要求，制药污染主要环节和预防措施；制剂生产工艺对洁净度的要求；2. 熟悉常用的灭菌方法和主要防腐剂的正确用法； 3.了解空气洁净技术及其应用。,第二章、制药卫生,2022/12/3,5,第一节 知识准备 一、制药卫生（一）含义 主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。 包括：环境、工艺、厂房、人员卫
2、生,2022/12/3,6,问题的提出：,课堂活动（讨论）2006年8月我国发生一件较大的药害事件，即欣弗事件。事件中引起了多人死亡，而使事件发生的主角华源生物药业有限公司是通过了GMP认证的企业，为什么通过了GMP认证的企业生产的药品还产生如此大的药害事故？发生事故主要问题在哪里？,2022/12/3,7,原因所在：,中国国家食品药品监督管理局事后发布通报说，经对安徽华源生物药业 有限公司年月至月所生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）的生产过程核查，认定:企业未按批准的生产工艺进行生产，忽略药剂卫生过程管理，记录不完整，是导致药品集中出现不良事件的原因,未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温
3、度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。无菌检查和热原检查不符规定,2022/12/3,8,欣弗事件教训：,注意环境、车间、工艺、人员卫生管理,2022/12/3,9,（二）制药卫生管理的重要性质量直接关系健康与生命制药工业现代化的基本要求 实行GMP制度的基本保证； 保证产品质量的基础； 作为药剂生产和质量控制的依据之一,2022/12/3,10,二、中药制剂卫生的基本要求,制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法规定。非无菌制剂微生物限度以中国药典的标准为依据。不同剂型不同要求：P12表2-1-1检查项目包括细菌数、真菌数、酵母菌数及控制菌检查,细菌总数
4、20cfu/g，cfu是什么意思？是菌落形成单位，每毫升或每g菌液中含有多少单细胞！,无菌制剂和非无菌制剂（限菌制剂）,2022/12/3,11,2022/12/3,12,2010版药典,致病菌：口服给药制剂不得检出大肠埃希菌含药材原粉的制剂和含豆豉、神曲等发酵原粉的制剂大肠菌群每1g应小于100个或每1ml应小于10个,2022/12/3,13,含动物脏器（包括提取物）及动物类原药材粉（蜂蜜、王浆、动物角、阿胶除外）的口服给药制剂不得检出沙门菌。,2022/12/3,14,三、中药制剂被污染的途径和处理措施 药物原料 辅料 制药器械 环境条件 操作人员 包装材料,采取相应防菌措施？,特别是无
5、菌制剂,2022/12/3,15,1.环境卫生：空气、水源、地面卫生 （1）生产区和周围环境应整洁无污染源 （2）解决三废 （水、气、渣） （3）实现五无 （积水、垃圾、杂物、药渣、蚊蝇滋生地） （4）搞好绿化，美化环境,四、制药环境卫生管理,包括环境、工艺、厂房、人员卫生管理四方面,2022/12/3,16,播放录像,录像：制药企业总平面录像、厂址选择、厂区规划录像：厂房设置、车间布置等录像：物料、人员管理等录像：人员管理人员净化等,2022/12/3,17,四、制药环境卫生管理,注意：制药企业总平面设计厂址选择、厂区规划,环境卫生,2022/12/3,18,知识链接：中药药渣的处理,提取有
6、效成分后的药渣，一般含有大量的粗纤维、粗脂肪、淀粉、粗多糖、粗蛋白、氨基酸及微量元素等。可将其制成饲料，或提取多糖等活性成分，也可发酵制酒精、有机肥料等，实现药渣生态消化。,2022/12/3,19,2.车间卫生：清洁、洁净度 （1）六无 （蚊、蝇、虫、私人物品等） （2）六禁止 （禁车间内吃东西、穿工作服等走出车间等） （3）六洁净（车间内表面、机械设备、物料、冲洗池、门窗、空气洁净） （4）二整齐 （工具容器、包装物料堆放）,四、制药环境卫生管理,2022/12/3,20,厂房设置车间布置等,车间卫生,四、制药环境卫生管理,2022/12/3,21,洁净室生产区域划分,新版GMP把洁净级别
7、分为ABCD，取消了三十万级,2022/12/3,22,3.人员卫生 ：身体健康、个人卫生习惯 （1）四勤 （剪指甲、理发、换衣、洗澡） （2）四戴 （洗手消毒后穿戴工作服、帽子、鞋、口罩） （3）四不 （不化汝、不戴饰物、不直接用手接触药品、洁净区中不裸手操作） （4）一定 （定期健康检查）,四、制药环境卫生管理,2022/12/3,23,注意：人员管理人员净化等,四、制药环境卫生管理,人员卫生,2022/12/3,24,进入D级（100，000级）洁净区的更衣标准操作程序,1 总更衣1.1进入生产车间门口，如有将雨伞，将其放在伞架上。将把提包之类个人物品放入自已的更衣柜内，脱去大衣等。洗手
8、，穿上白大褂，戴好帽子。1.2坐在更鞋柜上，面向鞋柜外侧，脱去脚上的鞋，弯腰，用手将鞋放入外侧鞋柜架内。1.3坐着转身180，面向里侧，弯腰在内侧鞋柜架内取出自己的工作拖鞋，穿上拖鞋。,2022/12/3,25,2 D级（100,000级）更衣2.1出一次更衣室从人流通道至100，000级二次更衣室，用手推开更衣室门，进入更衣室。3 换工作鞋3.1坐在鞋柜上，面向外侧，脱去拖鞋，弯腰，用手把拖鞋放入外侧鞋柜架内。3.2坐着转身180，面对内侧，弯腰在鞋柜内侧架内取出自己的工作鞋，在此操作期间注意双脚不可着地。穿上工作鞋，趿上鞋跟。,2022/12/3,26,4 脱白大褂4.1走到更衣柜前，用手
9、打开更衣柜门。4.2脱去白大褂，挂入更衣柜内，随手关上柜门。5 洗手5.1走到洗手池旁。5.2用手肘弯推开水开关，伸双手掌入水池上方开关下方的位置，让水冲洗双手掌至腕上5cm。双手触摸清洁剂后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上5cm的皮肤均匀充满泡沫，摩擦约10秒钟。期间用细纤维刷涮洗指甲缝。,2022/12/3,27,5.3伸双手入水池，让水冲洗双手，同时双手上下翻动相互摩擦，使清水冲至所有带泡沫的皮肤上，直至双手掌摩擦不感到滑腻为止。5.4翻动双手掌，用眼检查双手是否已清洗干净。5.5用肘弯推关水开关。5.6走到电热烘手机前，伸手掌至烘手机下约810cm地方，电热烘手机自动开启，上下翻动双手
10、掌，直到双手掌烘干为止。,2022/12/3,28,6 穿洁净工作服6.1用肘弯推开房门，走到洁净工衣前，取出自己号码的洁净工作服6.2走到镜子前，取出洁净工作帽，对着镜子戴帽，注意把头发全部塞帽内。6.3取出洁净工作衣，穿上，拉上拉练。6.4取出洁净工作裤，穿上，拉正。6.5取出一次性口罩带上，注意口罩要罩住口、鼻；在头顶位置上结口罩带。6.6对着镜子检查衣领是否已翻好，拉练是否已拉至喉部，帽和口罩是否已戴正。,2022/12/3,29,7 手消毒7.1走到自动消毒剂喷雾器前，伸双手掌至喷雾口下10cm左右处，喷雾器自动开启，翻动双手掌，使消毒剂均匀喷在双手掌上各处。缩回双手，消毒剂喷雾器停
11、止工作。7.2将双手掌伸至干手器吹风口下10cm左右处。干手器自动开启，翻动双手掌，让消毒剂挥干。缩回双手，干手器停止工作。,2022/12/3,30,8 进入风淋室或气闸室8.1用肘弯推开气闸室门进入，关闭气闸室，停留片刻。8.2用肘弯推开风淋室门进入，伸展身体使身体所有部位都能让风吹到，停留3分钟。9 进入洁净室9.1用肘弯推开洁净室门，进入洁净室。,2022/12/3,31,4.工艺卫生：原辅料、设备容器、工艺技术、工艺流程的卫生（1）直接与药物接触的机械、设备、管道、工具、容器等，用前须消毒，用毕要及时洗净和烘干，应每天或每班清洗，连续使用时应每班清洗。（2）各工序在生产结束后或在更换
12、品种及规格前，必须严格执行清场制度。,四、制药环境卫生管理,2022/12/3,32,（3）原药材必须按规定除去非药用部位，洗净并干燥后方可投料。 （4）物料进出车间宜设立与生产和卫生要求相适应的中间站，并按品种、规格、批号分别堆放整齐，密闭封存，同时标以明显记号，建立领发核对制度，专人管理。,2022/12/3,33,例图1 中药材炮制工艺流程,中药 材,中药 材,净制,切制,炮炙,干燥,粉碎,净料库,辅料,检测,检测,检测,2022/12/3,34,例图2中药材粉碎工艺流程（直接入药）,中药 材,净药 材,配料,灭菌,粉碎,过筛,混合,药粉库,检测,检测,洁净区管理,2022/12/3,3
13、5,例图3中药制剂工艺流程图,净料,粉碎,提取,灭菌,浓缩,配混,制粒,辅料,总混,整粒,辅料,2022/12/3,36,检 测,压 片,检测,包 衣,内 包,内包材,外 包,外包材,检测,待验库,成品库,100000级,2022/12/3,37,如：片剂生产工艺卫生,原辅料进入车间配料间前，必须在指定地点剥去外包装或换包装方可进入配料间；车间及设备应有严格的清洁卫生制度；湿粒干燥时，时间、温度应控制得当；压片机应单机分隔安装，以利除尘和防止交叉污染；待包装成品应放在洁净的容器中以防污染；操作间必要时可用紫外线消毒房间。,2022/12/3,38,注意：物料、生产、工艺、设备管理等,工艺卫生,
14、四、制药环境卫生管理,2022/12/3,39,五、空气洁净技术与应用,知识准备空气洁净技术及应用洁净室的卫生与管理,学习目标：熟悉中药制剂生产洁净区的空气洁净度划分。了解制药环境卫生的要求和管理；了解空气洁净技术与应用,2022/12/3,40,（一）知识准备,1、概念 空气洁净是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。空气洁净技术是创造洁净空气环境的各种技术的总称。,2022/12/3,41,2、空气洁净目的 滤除空气中的粒子及附着于空气尘埃粒子的微生物除去药物生产过程中产生的各种粉尘，防止不同药物相互污染（即交叉污染）；调节控制空气合适的温度和湿度，排除药品生产过程中有害、高温、高湿气
15、体，符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。,2022/12/3,42,洁净室（区）空气洁净度级别表（旧版GMP）,-*（中华人民共和国标准：GB/T 1629216294-1996医药工业洁净室（区）悬浮粒子、游浮菌和沉降菌的测定方法）,新版GMP把洁净级别分为ABCD，取消了三十万级,教材内容更正P17。表2-1-2,2022/12/3,43,洁净度级别的标准（药品GMP2010版）,净度级别 悬浮粒子最大允许数 /立方米 静态 动态 0.5m 5m 0.5m 5mA级 3520 20 3520 20B级 3520 29 352000 2900C级 352000 2900 3520000 29
16、000D级 3520000 29000 不作规定 不作规定,各级别空气悬浮粒子的标准,无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：,2022/12/3,44,洁净度级别的标准（药品GMP2010版）,洁净区微生物监测的动态标准,净度级别 浮游菌cfu/m3 沉降菌（ 90mm） 表面微生物 cfu /4小时 接触碟 5指手套 cfu /碟 cfu /手套A级 1 1 1 1B级 10 5 5 5C级 100 50 25 D级 200 100 50 ,浮游菌采样仪,2022/12/3,45,洁净度级别的标准（药品GMP2010版）,2022/12/3,46,五、空气洁净技术与应用,知识准备空气洁
17、净技术及应用洁净室的卫生与管理,2022/12/3,47,(二）空气洁净技术与应用,净化方法（空气过滤）一般净化初效滤过器（过滤较大粒子）中等净化-初、中效滤过器（过滤较小粒子）超净净化-初、中、高效滤过器（深层末端过滤）洁净度标准（GMP）A、B、C、D级正压、洁净室等级高低依次相连（保持压差10）、1826、RH4565%,2022/12/3,48,洁净室的设计,洁净室布局的基本原则 洁净室对内部结构的要求 洁净室操作人员的净化洁净室物料的净化 见录像：洁净室设计,2022/12/3,49,2空气洁净技术分类,分非层流型空调系统 和层流型净化系统（1）非层流型空调系统 能除去大部分尘粒保证
18、空气的洁净，可达到D（10万）级及以上洁净级别。费用低，设备简单,2022/12/3,50,非层流型空调系统示意图,2022/12/3,51,洁净技术的空气处理流程,2022/12/3,52,（1）非层流型空调系统 属紊流状气流，可使小粒子聚结成大粒子，微粒飞扬，而且室内死角处的部分空气出现停滞状态，故不易将尘粒除净，净化效果稍差。,2022/12/3,53,乱流洁净室示意图,2022/12/3,54,乱流气流组织示意图,2022/12/3,55,（2）层流型净化系统,1）特点：垂直层流，水平层流入室空气符合无菌要求空气层流。粒子运动，不易聚结，不易沉降新产生污染物，被流动空气带走，自行除尘避
19、免粉末交叉污染,2022/12/3,56,水平层流洁净室构造示意图,2022/12/3,57,垂直层流洁净室构造示意,2022/12/3,58,下图是超净工作台的示意图。其工作原理是使通过高效过滤器的洁净空气在操作台内形成低速层流气流，直接覆盖整个操作台面，以获得局部洁净环境，洁净度可达到A（100）级。超净工作台的特点是：设备费用少；可移动性；对操作人员的要求条件相对较少。,2022/12/3,59,中药制剂大多要求D（10万）级以上，如：片剂、胶囊剂、丸剂及其他制剂的生产；口服固体制剂的暴露工序。A、B级（100级、1万级）厂房无菌制剂生产,2022/12/3,60,生产区域的关系 (全粉),2022/12/3,61,*洁净区管理要求 （1）生产厂房门窗应密闭； （2）有良好的通风、除尘、（除湿、 排风、降温）等设施； （3）人员、物料进出的洁净设施与 程序； （4）符合洁净区工艺卫生及生产操 作等 要求。,2022/12/3,62,设备、物料进出洁净区的一般程序：,物料、设备,脱去外包装,内包装表面擦拭,传递间（缓冲间）,洁净区,2022/12/3,63,小结,2022/12/3,64,小结,
