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1、1,第二章 新药发现,发现阶段,发展阶段,设计阶段,2,天然药物的原始发现时期,农神、商神、药神中医的起源：神农尝百草，一日而遇七十毒,3,天然活性物质为主的发现时期,阿托品,奎宁,咖啡因,4,以合成药物为主的发展时期,阿斯匹林,胂凡纳明,青霉素,磺胺,5,药物设计时期,药物分子设计时期：计算机辅助药物设计等生物模拟药物分子设计,6,发现新药的途径,药物筛选 成效卓著，占现在临床用药的大部分，已发展出高通量筛选 定向合成 先导化合物结构修饰，如吗啡可待因、杜冷丁，青蒿素蒿甲醚 代谢研究 设法增加药物分子对代谢的稳定性 药理机制研究 对病理机制的认识吲哚帕安、维拉帕米等，H1受体西米替丁，5-H
2、T受体曲皮西隆,7,毒副作用研究 砒霜淋巴癌、前列腺癌，反应停卡波济肉瘤、多发性骨髓瘤 临床应用 硝本地平肛裂、尿道梗阻，万艾可勃起障碍，金刚烷胺帕金森症 基因组时代的药物设计 生物核磁共振、分子信息学向药学学科的渗透,8,药物和相关学科与领域的发展模式,9,计算机辅助药物设计加快先导化合物的发现,10,计算机辅助药物设计成功的部分例子,凝血酶抑制剂：Hoffmann La Roche 公司的Ro46-6240，已进入临床试验; Biogen 公司的BG8967，以进入临床试验。均是抗凝血药物。 神经苷酸酶抑制剂：Monash大学/Glaxo Wellcome公司的4-胍基Neu5Ac2en，
3、作为抗感冒病毒药物进入II期临床。 嘌呤核苷酸酶抑制剂：Biocryst 公司的BCX-34，以进行多种临床试验，被证实对多种癌症和牛皮癣有效。 胸苷酸合成酶抑制剂：Agouron公司的 Thymitaq，作为抗癌药进入临床试验。 碳酸酐酶抑制剂：Merck研究实验室的 Trusopt，作为治疗青光眼疾病的药物上市。 人体鼻病毒抑制剂：Sterling Winthrop 公司的WIN54954，作为治疗感冒药物进入临床试验。 醛糖还原酶抑制剂：Ayerst公司的 Tolrestat，作为治疗糖尿病药物上市,11,计算机辅助药物设计分为： 在药物小分子构效关系基础上的药物设计 以受体的三维结构为
4、基础的药物设计 与组合化学相对应的计算机辅助药物设计,12,在药物小分子构效关系基础上的药物设计,以小分子的结构和活性为基础，对一系列化合物的定量构效关系/三维定量构效关系进行研究，从而预测设计化合物的活性。运用构象分析和分子模拟技术，结合构效关系研究结果，建立药效基团和三维药效基团模型，然后通过数据库搜寻等设计方法，设计新的化合物。,13,定量构效关系（QSAR）分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构，包括二维结构、三维结构和电子结构，与其生物效应，比如药物的活性、药效学特性、和药代动力学参数等，之间的定量关系。 二维定量构效关系（2D-QSAR）是传统的定量构效关系，不能用
5、来设计新的先导化合物，只能用于先导化合物的优化，如提高活性、降低毒性、提高生物利用度等。 三维定量构效关系（3D-QSAR）与二维定量构效关系的不同之处在于引入了生物活性分子的三维结构信息有关的量做为变元，能更加精确的反应生物活性分子与受体作用的图像，更深刻的揭示药物-受体相互作用的机理。,14,15,16,药效基团 是指药物分子与受体结合时起重要作用的原子或基团，如果再加上这些原子或基团的空间距离限制就构成了药物的三维药效基团。在受体三维结构未知的情况下，药物的三维药效基团可以提供受体与药物结合的“空腔”结构信息，有利于药物设计。,17,三维结构数据库搜寻（MDL提供的化学反应信息库）,18
6、,基于药效基团和三维数据库搜寻的药物设计,19,以受体的三维结构为基础的药物设计,根据受体的三维结构用分子模拟或理论计算方法研究药物和受体的作用方式，得到受体特别是其活性部位或结合部位的详细结构性质，然后运用全新药物设计或数据库搜寻的方法设计新的化合物。,20,受体排斥体积和受体必需体积,21,全新药物设计的一般过程,22,药物先导结构发现的几个循环,23,CADD的常用方法及流程图,与组合化学相对应的计算机辅助药物设计,24,计算机辅助药物设计的常用途径,25,直接药物设计和间接药物设计,26,全新药物设计方法分类,27,组合化学与高通量筛选,组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设
7、计及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库(Compound-Library)；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。,28,传统合成方法每次只合成一个化合物。组合合成用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到nn个化合物；若进行m步反应，则得到（nn）m个化合物。一个化学家用组合化学方法在26周的工作量，十个化学家用传统合成方法要花费一年的时间才能完成。组合化学大幅度提高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时
8、间和资金的消耗，成为20世纪末化学研究的一个热点。,29,组合化学主要包括以下阶段： 化合物库的建立 药物活性的群集筛选 活性结构的测定未来的发展方向：构建分子多样性化合物库，提高生物检测效率和水平，发展直接测定结构的技术，组合化学与计算机一体化，发展并标准化现代生物筛选技术。,30,常见组合库的合成方法,31,高通量筛选（High Throughput Screening, HTS）：通常在96 孔板上进行,采用自动化技术对流体进行分配并对微孔板进行处理,化合物、药物活性的检测在微孔板中进行。目前多使用384孔板或孔数更高、体积更小的分析模式。超高通量筛选(uHTS)：每个工作日检测次数 1
9、05 、反应体积10L 、在高密度( 1 536 孔) 检测板中进行的药物筛选。高信息量筛选(high content screening ,HCS) ：一种应用高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上实现检测指标多元化和功能性的筛选技术，可同时检测被筛样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。,32,高通量筛选的特点 效率高，准确性好。用于高通量筛选的操作设备和检测仪器近年来得到了长足发展，可以快速筛选数十万个样本，效率高，已经实现了计算机控制的自动化，减少了操作误差的发生，提高了筛选结果的准确性。 多学科多
10、技术结合。在高通量筛选的过程中，应用了药理学、药物化学、分子生物学、细胞生物学、数学、微生物学等多学科的多种技术。这种多学科的有机结合在药物筛选领域产生了大量新的课题和发展机会，促进了药物筛选理论和技术的发展。 微量筛选系统，一药多筛。高筒量筛选采用的是细胞、分子水平的筛选模型，药品用量一般在微克级，节省样品量，奠定了一药多筛的基础，降低单药筛选的成本。,33,高通量筛选的常用检测原理： 药物与靶点相互作用 根据药物与靶点间相互作用的原理建立筛选模型，可以筛选出与特定靶点有亲和力的样品，如筛选作用于受体的药物。 药物对酶活性的影响 根据酶活性作为检测指标可以筛选影响酶活性的化合物如酶抑制剂，可
11、直接说明药物的作用。这种筛选模型目前已得到广泛应用。 药物对细胞的影响 以整体细胞作为药物作用的对象，观察样品可能通过单靶点或多靶点对整体细胞的影响，也是常用的高通量筛选方法。,34,高通量筛选的常用分析技术： 以酶为靶点的高通量检测 以受体为靶点的高通量检测 以离子通道为靶点的高通量检测 以核酸为靶点的高通量检测 内皮细胞激活的检测,35,高通量筛选流程图,36,37,药物靶标开发技术,药物靶标是指正常或异常细胞中具有重要功能而可作为药物应用的分子，可以是基因表达的任何形式，DNA、RNA或蛋白。,38,高科技条件下的药物开发的特征： 现代新药的疗效和作用机理必须符合于疾病相关的分子病理，包括药物靶标的寻找确认和分子药理试验等，这一部分在传统制药中并非必须。 现代新药开发要求有效利用现代技术手段解决药物研发的上、中和下游的所有问题。 由于新药研发所需的大量投入，知识产权的建立和风险投资及其运作机制贯穿其中。,39,各种生物技术在分子生物学中心法则流程中的靶标,40,药物靶标开发的基本途径,41,参考书目,刘刚，萧晓毅等，寻找新药中的组合化学，科学出版社，2003年6月第1版；陈凯先，蒋华良，嵇汝运，计算机辅助药物设计，上海科学技术出版社，2000年10月第1版；李其祥，张红，新药药物靶标开发技术，高等教育出版社，2006年7月第1版。,42,谢 谢！,
