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1、第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,pharmacology,Drug,Body,pharmacodynamics,pharmacokinetics,药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄 ) 用数学的方法描述药物在机体内的量变规律,研究内容,In vivo process of drugs,吸收(absorption),代谢(metabolism),排泄(excretion),分布(distribution),生物利用度,肝肠循环,首关消除,意 义,揭示机体对药物的处置规律，为临床安全、合理用药提供依据和参考 指导新制剂的设计或改造，也可为设计新的先导化合物提供理论依据
2、,第一节 药物分子的跨膜转运,1)滤过2)简单扩散3)载体转运 主动转运 易化扩散,一、药物通过细胞膜的方式,药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道，由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，是一种被动转运方式 水溶性物质通过细胞膜的方式,滤 过,Simple diffusion,The rate of Simple Diffusion across lipid membranes is determined by concentration gradient and lipid solubility of the drug Concentration gradient across
3、 membrane is related to degree of ionization of drug molecules,膜两侧药物浓度差与药物的解离度有关离子障易解离，难扩散；难解离，易扩散,简单扩散,Ion trapping,membrane,High pH (more basic side),Low pH (more acidic side),At steady state, an acidic drug will accumulate on the more basic side of the membrane and a basic drug on the more acidic
4、 side,HA H+ + A-,解离方程 HA H+ + A- H+A- HA对于弱酸性药物 =10pH-pKa 对于弱碱性药物 = 10pKa -pH,A- HA,BH+ B,=Ka,简单扩散,体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响,图示,significance,Concentration gradient,Degree of ionization,Lipid solubility,Simple diffusion,ADME process in vivo,pH value,药物借助于细胞膜上的一些特殊的跨膜蛋白进行细胞膜两侧的转运，在一侧与药物结合，到另一侧将药物释出，这种转运方式称为
5、载体转运 有主动转运和易化扩散两种方式，主动转运需要消耗能量，而易化扩散则不需要能量,载体转运,Drug cross membrane mainly by filtration, simple diffusion and carrier-mediated transport The main factor that determines the rate of simple diffusional transfer across membrane is drugs lipid solubility Carrier-mediated transport is important for some
6、 drugs that are chemically related to endogenous substances,Summary,又称ADME过程，即包括药物的吸收（Absorption）、分布（ Distribution ）、代谢（Metabolism）和排泄（ Excretion ）过程,第二节 药物的体内过程,Absorption,Drug transfer from the site of administration to the systemic circulation There are numerous routes of administration and each
7、route has its own absorbing process and characteristic,最常用的给药途径 大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的 很多因素可影响胃肠道对药物的吸收,(一)、口服,first pass elimination,Some drugs are inactivated/metabolized, in the GI tract and liver before entering into the systemic circulation and result in the reduction of actual drug quantity en
8、tering into systemic circulation. This process is called first pass elimination 有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除 胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首关消除,First pass elimination,首关消除高时，生物利用度低，机体可利用的有效药物量少 舌下给药及直肠给药可不同程度地避免首关效应,first pass elimination,肺泡表面积很大，肺血流量丰富，使药物能迅速吸收，且吸收后直接进入血循环，可避免肝的首关效应和胃肠道的破
9、坏 治疗性气体 容易气化的药物 气雾剂,(二)、吸入,(三)、局部用药,药物经皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道和直肠等部位吸收，既可产生局部作用，也可产生全身作用，由于这些给药方式均可不同程度地避免首关效应，并适于不便口服者使用，因此成为药剂学研究的新方向,舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，流经舌下粘膜的血液经舌静脉进入颈内静脉，可绕过肝的首关效应 许多口服首关效应强或在胃肠道中易降解的药物，如硝酸甘油、盐酸异丙肾上腺素等舌下给药生物利用度显著提高,(四)、舌下给药,(五)、注射给药,静脉注射：无吸收过程，快速、危险肌内注射：吸收快，吸收程度可与静注相当皮下与皮内注射：吸收慢，延时，胰岛素其
10、它部位注射：动脉内注射、鞘内注射,小结,本小节主要讨论了不同给药途径的药物吸收过程和特点是生物药剂学研究的主要内容这些给药途径为口服、吸入、局部用药、舌下给药及注射给药,Drugs absorbed in the blood transport from the blood to tissues. The factors affecting distribution of drugs include physicochemical properties of drugs, pH value of body fluid, plasma protein binding rate, blood fl
11、ow of the tissue, affinity between drug and tissue, and physiological barriers and so on.,Distribution,结合反应：Drug+Protern DP 结合蛋白：白蛋白，-酸性糖蛋白等在实际工作中，血浆蛋白结合率常以在一定药物浓度下结合反应达平衡时的结合药量与总药量的比值表示： 结合率= 100%,(一)、血浆蛋白结合率,例题,药物A的血浆蛋白结合率为98，恒速滴注达稳态后的血中药物总浓度为2 g/ml。这时合用药物B，当A、B两药都达稳态时，药物A的血浆蛋白结合率降至94。其血中药物总浓度变为0.
12、67 g/ml，已知药物A的药理效应与血中非结合型药物浓度成正比，药物A与药物B之间没有药理学上的相互作用，请预测当药物A与B合用时，药物A的药理效应会发生怎样的变化A 减少至1/5 B 减少至1/3 C 几乎没有变化 D 只增加1/3 E 只增加1/5,药物进入体内后与血浆中的蛋白结合，而发挥作用的是游离状态的药物。结合型药物是药物在血液中的一种暂时贮存形式 药物与血浆蛋白结合特异性低，合并用药可能发生竞争性置换，对指导临床合理用药有积极意义,(一)、血浆蛋白结合率,(二)、器官血流量,药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、肺等血流丰富的器官药物分
13、布较快 吸收的药物首先向血流丰富的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为药物在体内的再分布。如静注硫喷妥钠,药物对某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使药物的分布具有一定的选择性，这是药物作用部位具有选择性的重要原因。有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应,(三)、组织细胞结合,器官的血流量决定药物由血液向器官组织的分布速度组织细胞结合（即药物对组织细胞的亲和力）决定药物由血液向器官组织的分布程度,HA H+A-,pH 7.0,pH 7.4,HA H+A-,Intracellular,extracellular,(四)、体液的pH和药物的解离度,blood-brain barri
14、er只有脂溶性高的药物才能通过炎症可改变血脑屏障的通透性,(五)、体内屏障,转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,placenta barrier,(五)、体内屏障,blood-eye barrier 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致 脂溶性或小分子药物易通过血眼屏障,(五)、体内屏障,P-glycoprotein,Epithelial cell in GI tract,GI tract: limit the absorptionKidney: promote the renal excretionLiver: promot
15、e the biliary excretionBrain: limit entry to brain,Function as a barrier system to protect cells,小结,本小节主要讨论了影响药物体内分布的因素药物的血浆蛋白结合：结合型药物是药物在血液中的一种暂时贮存形式器官血流量决定药物由血液向器官组织的分布速度药物与组织的亲和力决定药物由血液向器官组织的分布程度体液的pH值和药物的理化性质体内屏障包括血脑屏障、胎盘屏障及血眼屏障,Metabolism,As a kind of foreign compounds, drugs molecule will be t
16、ransformed after administration and then be discharged. This process is called transformation or metabolism.Metabolism and excretion of drugs are generally called elimination.,药物经代谢后多数使药物失去活性，也有一部分使无活性药物活化 药物代谢产物的极性一般都比原药物大，使肾小管中重吸收也相应降低，促使药物从体内排出,(一)、药物代谢的作用,肝脏含有大量代谢活性酶，又具有血流量高的特点，这使它成为体内最主要的药物代谢器官
17、 胃肠道、肠内菌丛、肾等器官组织也可产生有意义的药物代谢作用 参与药物代谢的酶在亚细胞水平通常位于内质网、线粒体、胞质液等部位,(二)、药物代谢的部位,1相反应为氧化、还原、水解反应：使原形药生成极性增高的代谢产物 2相反应为结合反应：与体内内源性物质结合后使药物极性进一步增加 药物活性方面可能失活也可能活化,(三)、药物代谢的步骤,The two phases of drug metabolism,derivative,drug,conjugate,Phase 1,Phase 2,OxidationHydroxylationDealkylationDeaminationhydrolysis,
18、conjugation,OCOCH3,OH,OH,O,HO,COOH,O,Aspirin,Salicylic acid,Glucuronide,为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中对研究药物代谢具有重要意义,(四)、细胞色素P450单氧化酶系,某些药物可使肝药酶的活性增强或抑制，相应称为肝药酶的诱导剂或抑制剂药物耐受性：自身诱导临床合并用药要注意药物相互作用,(五)、药物代谢酶的诱导与抑制,Induction & inhibition of Metabolism,Excretion,The process of parent drugs or their m
19、etabolites being discharged from body by secretory organs is known as excretionExcreted route including urine, feces, lung, sweat, milk, saliva,Renal excretion,Glomerular filtrationTubular secretionTubular reabsorption,Competitive inhibition,Plasma protein binding,Lipid solubilityPolarity,碱性药物以简单扩散方
20、式排入胃 被分泌到胆汁内的药物及代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排出体外 A portion of drugs those being carried to duodenum via bile can be reabsorbed via epithelia of small intestines and entry into systemic circulation by way of liver. This cycle along liver, bile, small intestine is know as hepato-enteral circulation,(二)、消化道排
21、泄,Hepato-enteral circulation,气体或挥发性药物可经肺排泄药物可自乳汁排出，尤其是碱性药物某些药物可自唾液、汗液和泪液排泄药物也可经发和皮肤排泄，但量极少,(三)、其它途径的排泄,Summary,Most drugs are well absorbed from the gastrointestinal tract. The rate of absorption depends on the unionized fraction of drug in solution.Most drugs are metabolized before being eliminated
22、 from the body.There are three basic processes that account for the renal excretion of drugs and drug metabolites: glomerular filtration, active tubular secretion and reabsorption or passive diffusion across tubular epithelium,药物应用后，其在体内的量随时间不断变化 房室模型是用数学公式描述并定量分析药物在体内的动态过程,第三节 房室模型,房室概念是将机体视为一个系统，系
23、统内部按动力学特点将药物转运速率相同的某些部位视为同一房室，它的划分与解剖部位或生理功能无关在多数情况下，药物可进、出房室，故称为开放性房室系统,房室模型,一室模型,如果给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡，可看成一室模型,Two-compartment Model,The drug can entry into some organs rapidly, but it distributed to other organs after some time. Central compartment Peripheral compartment (Fi
24、nal compartment).,静注给药二室模型的药时曲线示意图,房室模型完全是从速度论的观点，即从药物分布的速度与完成分布所需要的时间来划分的，不具有解剖学的实体意义 房室模型的判定受很多因素如采血时间的设定、药物浓度分析方法的限制 用非房室模型法进行药代动力学计算和分析，所得各参数结果较房室模型法准确，更能反映药物在体内的实际过程,说 明,第四节 药物消除动力学,First-order kinetics Zero-order kinetics Michaelis-Menten kinetics,体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，
25、这种动力学过程称一级消除动力学过程，也称线性动力学过程,First-order kinetics,一级动力学的计算公式为： =keC 上式经积分、移项，得 Ct =C0 e-ket 上式为一曲线方程，表明体内药物浓度Ct在C0的基础上呈指数衰减，为计算方便，将上式两侧取常用对数，变为直线方程 log Ct =log C0 - t,First-order kinetics,无论是具备单室或双室模型特征的药物，其在体内的ADME过程都是按一级动力学过程消除的 静注给药后，描述一室模型的数学公式为 Ct =C0 e-kt 静注给药后，描述二室模型的数学公式为 Ct =A e-t+B e-t,Firs
26、t-order kinetics,图 示,Ct=C0 e-kt log Ct =log C0 - t,图 示,Ct =Ae-t+B e-t ，呈双指数衰减,药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，这种动力学过程称零级消除动力学过程，也称非线性动力学过程,Zero-order kinetics,零级动力学的计算公式为： =k0 上式经积分、移项，得 Ct = k0tC0 上式为一直线方程，表明体内药物消除速度与初始浓度无关,Zero-order kinetics,First-order elimination is also know as constan
27、t ratio elimination. Its time-concentration curve presents a curve in a route plot as well as a beeline in a Semilogarithmic plotZero-order elimination is also know as constant quantity elimination. Its time-concentration curve presents a beeline in a route plot and the descending portion of the cur
28、ve presents a curve in a Semilogarithmic plot,Explaining,Figure,Drug concentration in blood,Drug concentration in blood,Time,Time,1,5,10,50,100,Zero-order elimination,First-order elimination,Routine plot,Semilogarithmic plot,一些药物在低浓度或低剂量时，在体内按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除。,Mi
29、chaelis-Menten kinetics,混合消除动力学过程可用米-曼方程式描述 dC VmaxC dt Km+C 当KmC时，即体内药物消除能力远大于药物量时， C可忽略不计，为一级动力学消除当 C Km 时，即体内药物量超过了机体的代谢能力， Km可忽略不计，为零级动力学过程,=,Michaelis-Menten kinetics,图 示,A：高剂量B：低剂量,KmC,C Km,图 示,药物以一级动力学消除时，其半衰期不随药物剂量增加而延长 药物以混合动力学消除时，由于达到一定剂量后消除能力达饱和，半衰期延长,药物消除动力学的临床意义,今有A、B两种不同药物，给一位患者静脉注射，测得
30、其剂量与半衰期数据如下，请问下列叙述哪一项是正确的A 说明药物B是以零级过程消除 B 两种药物都以一级过程消除 C 药物B是以一级过程消除 D 药物A是以一级过程消除 E A、B都以零级过程消除,例题,第五节 体内药物的药量-时间关系,一次给药的药-时曲线下面积,t,C,Unit: (mg/mL)min, (mg/L)h, (ng/L)min, (ng/mL)h, etc,To multiply concentration by time,曲线下面积 (AUC),曲线下面积 (AUC),AUC0t是药物从零时至取药时间点结束时这一段时间的药-时曲线下面积 AUC0是药物从零时至所有原形药物全部
31、消除的药-时曲线下总面积， t 是推测的,房室模型：自动拟合非房室模型：梯形法,AUC的计算,trapezoid area method,Area under curve (AUC)Half life (t1/2 )Clearance (CL)Apparent volume of distribution (Vd )Bioavailability (F),第六节 药物代谢动力学重要参数,Means the period of time when the drug concentration in plasma reduces to one-half.Indicate the rate of d
32、rug elimination in vivo,Half life, （t1/2）,某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后取两次血样，测其血浆浓度分别为180 ug/ml及22.5 ug/ml，两次取样间隔9 h，该药的半衰期是 A 1 h B 1.5 h C 2 h D 3 h E 4 h,Half life, （t1/2）,计算: log Ct =log C0 - t t=log 因： t1/2时的Ct =故： t1/2 =log 2 =0.301 =,按一级动力学消除的药物的t1/2,C0Ct,2.303 ke,C0 2,2.303 ke,2.303 ke,0.693 ke,按一级
33、动力学消除的药物的t1/2,按一级动力学消除的药物，如将静注给药后不同时间点的血药浓度的对数值对时间作图，可得一下行直线，即指数衰减曲线 t1/2为一常数，不受药物初始浓度C0和给药剂量的影响，仅取决于ke的大小,按一级动力学消除的药物的t1/2,意义：确定给药间隔时间，通常给药间隔时间为一个t1/2可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内消除的时间,某药口服给药，一日三次，应如何给药？A 每隔8小时一次B 按一日三餐的时间，饭前或饭后服,按一级动力学消除的药物的t1/2,一次给药后药物约经过5 个t1/2可从体内基本消除多次给药时约经45 个t1/2药物可基本达到稳态血药浓
34、度,按一级动力学消除的药物的t1/2,因：Ct = k0t C0 t1/2时的Ct = 故：t1/2 =0.5 零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大， t1/2越长,按零级动力学消除的药物的t1/2,C0 2,C0 k0,清除率是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除 单位L/h 或 mL/min 实际上是总体清除率 又因为它是根据血浆药物浓度计算的，也称血浆清除率,Clearance, （CL）,计算公式CL= 一级动力学消除时，单位时间内消除恒定百分率的药物， CL也是一个恒定值，不随药物剂量增加而改变
35、零级动力学消除时，体内药物消除能力达饱和，每单位时间内清除的药物量恒定不变， CL是可变的,A,AUC0,Clearance, （CL）,It is the volume necessary to contain the amount of drug homogeneously at the concentration found in the blood 假设药物在体内所有部分都是按血浆药物浓度均匀分布时所需的容积，并不是一个真正的容积空间,Apparent volume of distribution, (Vd ),Vd =脂溶性强的药物主要分布于肌肉和脂肪组织，血浆中药物含量低， Vd远
36、大于体液总量血浆蛋白结合率高、但与组织蛋白亲和力低的药物，因药物大多停留在血内， Vd通常很低,A 体内药物总量,C0 血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓度,Apparent volume of distribution, (Vd ),根据药物的表观分布容积，可以计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量A=Vd C Evaluate the extent of drug distribution in the body according to VdDrugs have much higher concentrations in extravascular tissue than in the
37、 vascular with very high Vd Drugs that are completely retained within the vascular have a minimum Vd,The meaning of Vd,Indicates the rate and extent of absorption into the systemic circulation following any route of administration of drugs,Bioavailability ( F ),F= 100% A: The amount of drug in body
38、D: dosage,A,D,绝对生物利用度表明药物吸收的程度，同时用于药代动力学计算 相对生物利用度是评比药物制剂质量的指标,绝对F= 100%,相对F= 100%,AUC受试制剂,AUC标准制剂,Bioavailability,（F）,生物等效性（bioequivalence） 如果两个药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称两个药品生物等效,Bioavailability,（F）,图 示,四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度,稳态血药浓度维持量负荷量,第七节 药物剂量的设
39、计和优化,用药个体化,治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring, TDM）是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价药物的药理效应与血药浓度之间的相关性比药效与剂量间的相关性要好得多，也就是说有效血药浓度的个体差异比剂量的个体差异小,稳态血药浓度,按一级动力学消除的药物，其体内药物总量随不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度Css（steady-state concentration）,以一级动力学消除的药
40、物 给药间隔不变时，剂量增加使体内药物总量增加，峰谷浓度之差加大；剂量减小则使体内药物总量减少，峰谷浓度之差减小。 剂量不变时，加快给药频率可使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间则使体内药物总量减少、峰谷浓度差加大。,稳态血药浓度,使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围的给药剂量即为维持剂量（maintenance dose） Css=FD/(CL) D=CssCL/F 给药速度即给药量与给药间隔时间之比，也就是单位间隔时间的给药量 给药速度=D/= CssCL /F,维持量（maintenance dose）,首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度（即事先为该
41、病人设定的靶浓度）提前产生 负荷量=靶浓度（CP ）Vss/F 负荷量=维持量（）,负荷量（loading dose）,1,1-e-k ,如果是特别敏感的患者，可能会突然产生一个毒性浓度负荷量通常很大，而且常为血管给药或是快速给药，容易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用如果所用的药物有很长的t1/2，则在药物浓度过高时须较长时间才能降低到合适浓度,使用负荷剂量的缺点：,例题,一患者静注某抗生素，此药的t1/2为8 h，今欲使患者体内的药物最低量保持在300 mg左右，最高为600 mg左右，可采用下列何种方案A 200 mg，每8 h一次 B 300 mg，每8 h一次 C 400 mg，每8 h一次 D 500 mg，每8 h一次 E 首次600 mg，以后每8 h给药300 mg。,
