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1、中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,神经系统的主要部分。其位置常在动物体的中轴，由明显的脑神经节、神经索或脑和脊髓以及它们之间的连接成分组成。中枢神经系统是接受全身各处的传入信息，经它整合加工后成为协调的运动性传出，或者储存在中枢神经系统内成为学习、记忆的神经基础。,中枢神经系统,血脑屏障,脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）进入脑循环血的结构。这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义,镇静催眠药,Sedative-hypnotics,催眠药和镇静药,引起
2、类似正常睡眠状态的化合物。,使服用者处于安静或思睡状态的药物。,镇静药：,催眠药：,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,镇静催眠药的分类,按化学结构分为三类：,巴比妥类,苯二氮卓类,其它类,重点药物的学习内容,本节主要授课内容,异戊巴比妥 地西泮,异戊巴比妥,Am（yl)戊基,（Amobarbital）,结构与命名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮,5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-Pyrimidinetrione,添加氢,在环上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）， 由定
3、位号和H，加上圆括号， 紧接在结构特征定位号的后面。,5-乙基-（3-甲基丁基）-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮,嘧啶,结构特征,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,发 现,巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,理化性质：,酸性 水解性 鉴别反应 与金属离子反应,理化性质弱酸性,Ka为7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠的溶液,钠盐易溶于水，可作注射用药 水溶液呈碱性 10%钠盐水溶液pH为9.5.,异戊巴比妥钠,异戊巴比妥钠与酸反应,水溶液与酸性药物
4、接触或吸收空气中 CO2，可析出异戊巴比妥沉淀。, H2CO3的pKa值3.9，6.35 异戊巴比妥的pKa 7.9,水解性,酰脲结构易水解（受温度影响）,注射剂使用注意,为避免注射剂水解失效， 不能预先配制，进行加热灭菌， 须制成粉针剂，临用时溶解。,2-异戊基丁酰脲,理化性质 鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银）,a. 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物,b. 硝酸汞试液作用,白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液,c. 硝酸银试液作用,银盐沉淀,鉴别反应,水解性,弱酸性,a, b, c,小结：结构与理化性质,作用,临床应用,长时间催眠药 治疗癫痫大发作,作用于网状兴奋系统的突触传递过
5、程通过阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用,药物代谢,多在肝脏代谢 主要是在5位取代基上氧化和环的水解，以后成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用， 当其5位上的两个氢原子被同时取代才有作用。,R,巴比妥药物的构效关系,5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,R,构效关系,解离常数,脂水分配系数,体内的代谢过程,药物的分子和离子形式,以分子形式透过生物膜,以离子形式产生作用,进入脑内药物的量 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,解离度与药效的关系,
6、在生理pH7.4的条件下体内解离程度,巴比妥类的pKa与未解离百分率,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过 细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,Ka 未解离百分率,巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,R,分子态易于吸收及进入大脑中枢发挥作用 苯巴比妥、海索巴比妥未解离的分子分别为 50%和90.91%。 海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。,药物应有合适的解离度,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位, 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对
7、大小,化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,非水相常用正辛醇,5位双取代的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静作用,起效快的结构特点,碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用。 在酰亚胺原子上引入甲基，也可降低酸性 和增加脂溶性。 如海索巴比妥 pKa为7.4，在生理pH 值时，大约有90.91未解离，因此起效快 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥。,硫喷妥钠,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 起效快 针尖麻醉,代谢与药物持续作用时间,作用时间:,巴比妥,司可巴比妥,海索巴比妥,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷
8、烃或芳烃时，作用时间长,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外。,重点药物学习内容,结构与命名 合成 理化性质 作用和代谢 构效关系,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。 苯巴比妥用于癫痫的疗效勿庸置疑。 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏 健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡 眠紊乱等适应症。,地西泮（Diazepam）,安定 苯甲二氮卓,结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并 二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1,3-dihydro-1-m
9、ethyl-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepin-2-one,定位氢,-2H- 置于环系前，表示环上饱和元素的位置 还可指示主要功能基,定位氢（指示氢）,1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯,定位氢,1-甲基-5-苯基-7-氯1,3-二氢-2H-1,4- 苯并二氮杂卓-2-酮,2H-卓酮,定位氢 vs 添加氢,结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环合并的母核,发现-氯氮卓（利眠宁）,Chlordiazepoxide (Librium)，第一个临床治疗神经官能团 如紧张、焦虑和失眠的药物,意外发现,发现-Chlordiazepoxide的结构,分子中的氧和脒结构，不是
10、活性的必要 部分。 结构简化发现本品（苯甲二氮卓）。,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统 镇静催眠药物,理化性质,水解性（具酰胺及烯胺结构）,酰胺,烯胺,可逆性水解,在体温和酸性条件下，4,5位间开环 在中性时，重新环合 在胃酸作用下，4,5位间开环 进入碱性的肠道，又闭环成原药 4,5位间开环，不影响药物的生物利用度,针对1,2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解几乎都在4，5位上进行（如NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关,RO-7355 地西泮的水溶性前体药物 在体内经肽酶代谢 成
11、为1，4-苯并二氮卓而发挥作用,前体药物,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及 抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症。,作用靶点,中枢的苯二氮卓受体 分布与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA) 的GABAA受体的分布基本一致,苯二氮卓通过促进GABA与GABAA受体 的结合 使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流,作用靶点,药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3) C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外,构效关系,强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强,引入吸电子取代基，进一步增加化合物的稳定性进而能显著增强活性,七元亚胺内酰胺环为活性必需结构,唑吡坦 Zolpidem,新结构类型,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 作用靶点：选择性地与苯二氮卓受体1亚型结合,作用：,具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松驰作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,主要内容,重点药物 异戊巴比妥、地西泮 构效关系 巴比妥类、西泮类 命名 添加氢、定位氢,
