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1、第三章 药物代谢动力学（Pharmacokinetics）,研究内容： 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律,第一节 药物的转运,药物的转运：药物在体内通过各种生物膜的运动药物转运的分类： 1、被动转运： （1）简单扩散（脂溶性扩散） （2）滤过（水溶性扩散） 2、载体转运： （1）主动转运（2）易化扩散,简单扩散 又称为下山转运，非极性药物分子以其具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层顺浓度差通过细胞膜，即药物从浓度
2、高的一侧向浓度低的一侧扩散。最常见、最重要。 脂溶性大，但需具有一定的水溶性。离子障：分子状态（非解离型）药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的亲脂层。,被动转运,特点： 不消耗能量不需载体 不受饱和限速与竞争性抑制的影响 影响药物通透细胞膜的因素： 受膜面积和解离度及体液的PH、膜两侧的浓度差、脂溶性、细胞膜的厚度等因素的影响。 当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运。,弱酸性药物在pH 偏低的一侧，解离度小，容易跨膜转运至另一侧；而弱碱性药物的情况正好与之相反，在pH 偏高的一侧，解离度小，容易跨膜转运至另一侧。 问：阿司匹林急性中毒怎么办？,过滤（膜孔扩
3、散）： 是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。,被动转运,主动转运 又称上山转运，即逆浓度差的载体转运（从低浓度向高浓度侧转运）。转运过程： 药物分子和载体在膜一侧结合形成复合物转运到膜的对侧复合物解离释放出药物载体再返回重新结合药物。特点：需载体、耗能饱和性选择性竞争抑制现象,载体转运,易化扩散 兼有主动转运（如需载体，有饱和性、竞争抑制现象）和被动转运（如顺浓度梯度，不耗能）的特点。如葡萄糖进入红细胞，甲氨蝶呤进入白细胞，维生素B12从肠道吸收 。,载体转运,药物的体内过程,一、吸收(absorption) 药物自用药部位进入血
4、液循环的过程,二、分布(distribution)药物吸收后从血循环到达各个部位和组织的过程,三、代谢（生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism）药物作为异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变,四、排泄(excretion)药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。,Absorption药物吸收的影响因素：药物的理化性质、剂型、制剂和给药途径等。其中给药途径对吸收的影响最为重要，给药途径不同，可直接影响到药物的吸收程度和速度。不同的给药途径，药物吸收的快慢依次为：吸入肌内注射皮下注射口服直肠皮肤。血管内直
5、接给药（如静脉注射）因直接进入血液，无吸收过程。,一、口服给药（oral administration，per os，p.o.）最常用的给药方式，其主要吸收部位为小肠，吸收方式主要为脂溶扩散。影响药物口服吸收的因素很多（见表 3-1）,首关消除（first-pass elimination，首关效应，first-pass effect）是指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。 舌下给药可避免首过消除,二、直肠给药仍避免不了首关消除。 直肠内给药的优点仅在于可避免药物对上消化道的刺激性。,三、舌下给药（sublingual administrati
6、on）无首关消除，特别适合口服给药时易于被破坏（如异丙肾上腺素片等）或首关消除明显（如硝酸甘油片等）的药物,四、注射给药（injection administration）最常用途径为皮下注射（subcutaneous injection）和肌内注射（intramuscular injection）。注射后药物多可沿结缔组织迅速扩散，再经毛细血管及淋巴管的内皮细胞间隙（d400nm）迅速通过膜孔转运吸收进入体循环。注射给药的最大特点是吸收迅速、完全。另外，注射给药也适用于在胃肠中易被破坏（如青霉素 G 等），不易吸收（如庆大霉素等）和在肝脏中首关消除明显（如硝酸甘油片等）的药物。,五、吸入给药
7、（inhalation administration）是指一些气体及挥发性药物（如吸入麻醉药、亚硝酸异戌酯等）经过呼吸道直接进入肺泡，由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式。其吸收是极其迅速的。六、经皮给药：是指将药物涂擦于皮肤表面，经完整皮肤吸收的给药方式。,常见的给药途径：胃肠道给药有：口服、直肠给药等。胃肠道外给药：舌下、有静脉、皮下、肌肉注射、吸入、皮肤给药等 吸收途径 静脉注射无吸收过程。皮下或肌肉注射给药只通过毛细血管壁即可被吸收。口服给药先通过胃肠粘膜，大部分仍在肠中吸收，经过毛细血管，首先进入肝门静脉。口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少
8、的现象，称为首过消除。,药物的体内过程吸收,舌下、直肠给药由于接触面小，吸收少而不规则，但由于舌下不经过肝门静脉，无首过消除作用。但直肠给药仍避免不了首关消除吸入给药，经肺泡上皮吸收，其表面积很大，吸收挥发性药物或气体非常迅速。完好的皮肤除少数脂溶性极大的药物能吸收，多数药物不易从此吸收。近年来有许多促皮吸收剂出现（如氮酮）与药物制成贴皮剂，以达到较持久疗效，如硝酸甘油贴皮剂。不同的给药途径，药物吸收的快慢依次为：吸入肌内注射皮下注射口服直肠皮肤。,Distribution药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布于靶器官的速度和浓度；而药物消除的快慢，则主要取决于药物分布于代谢器官（肝脏）和排
9、泄器官（肝脏、肾脏）的速度。影响药物分布的因素很多，主要有以下几个方面：,一、与血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合有以下特点：差异性。不同药物结合率差异很大。暂时失活和暂时贮存。不能再透出血管到达靶器官；也不能到达代谢和排泄器官被消除。可逆性。饱和性及竞争性。药物与血浆蛋白的结合又是非特异性的，,二、细胞膜屏障药物在血液和器官组织之间转运时，可能会受到某些阻碍，称为屏障现象（barrierphenomenon）。影响药物分布的主要有两种屏障：1血脑屏障（blood-brain barrier，BBB） （见图 3-6）脑屏障的通透性会明显增加，许多药物较易透过血脑屏障进入脑组织中发挥药理作用或发
10、生毒性反应。2胎盘屏障（placental barrier） 通透性与一般毛细血管没有明显的区别，所以大多数药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿体内，只是程度和快慢不同。故在妊娠期间，应持别注意某些药物进入胎儿循环的毒性作用和妊娠早期的致畸作用。其他生理屏障还有血眼屏障、血关节囊液屏障等,三、体液的 pH和药物的解离度 体液的 pH 也是决定药物分布的另一因素。例如细胞内液 pH（7.0）略低于细胞外液（7.4），所以一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，而弱酸性药物则在细胞外液中浓度较高。,四、其他因素器官血流量再分布（redistribution）是指个别药物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少
11、、但脂溶性更强的组织转移的现象。组织细胞结合局部器官的血流量及药物与某些组织器官的亲和力（如碘制剂可集中分布于甲状腺组织中）等也都会影响药物的分布。,biotransformation（一）药物代谢的作用是体内消除的重要途径（二）体内代谢药物的主要器官是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织。,一、药物代谢步骤药物的转化过程一般分为两个时相进行：第时相是氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis）过程。使药物药理活性减弱或消失，称为灭活（inactivation）；极少数药物被转化后才出现药理活性，称为活化（activation）。极性增加第时相是结合（conju
12、gation）过程，该过程可使药物分子生成更易溶于水且极性更高的代谢物，以利于药物的彻底消除。,药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等） （结合）药物经生物转化后，其结局如下：灭活形成活性代谢物,二、药物转化的酶系统药物在体内的转化一般都是在酶的催化下进行，这些催化酶又分为两类：专一性酶。如胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们只能转化乙酰胆碱或单胺类等一些特定的药物或物质。非专一性酶。它们是一种混合功能氧化酶系统，一般称为细胞色素P450酶系统。又因为该酶主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种药物的转化，故又称肝药酶。特点：选择性低。变异性大。该酶的活性易受
13、外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,三、药物代谢酶的诱导与抑制药酶诱导剂（enzyme inducer）凡能增强药酶活性的药物；药酶抑制剂（enzyme inhibiter）能减弱药酶活性的药物。药酶诱导剂和药酶抑制剂不仅可增强或减弱药物自身的转化；当合并使用其他药物时，还可使同时使用的其他药物的转化速度发生变化，而导致药效或毒性的增强或减弱。,excretion肾脏是药物排泄的主要器官。非挥发性的药物主要由肾脏随尿排出；而气体及挥发性药物则可由肺随呼气排出；另外，也有少部分药物可随胆汁经肠道排泄，以及经乳汁、汗液、唾液及泪液等排出体外。,一、经肾脏排泄肾小球滤过（glomerular fi
14、ltration）绝大多数非结合型的药物及其代谢产物均可经肾小球滤过，进入肾小管管腔内。肾小管被动重吸收（passive tubule reabsorption）脂溶性高、非解离型的药物及其代谢产物又可经肾小管上皮细胞以脂溶扩散的方式被动重吸收进入血液。此时，若改变尿液 pH，则可因影响药物的解离度，从而改变药物的重吸收程度。肾小管主动分泌（active tubule secretion）只有极少数的药物可经肾小管主动分泌排泄。,二、经胆汁排泄肝肠循环（hepato-enteral circulation）是指某些药物经肝脏转化为极性较大的代谢产物，并自胆汁排出后，又在小肠中被相应的水解酶转化
15、成原型药物，再被小肠重新吸收进入体循环的过程。一些肝肠循环明显的药物（如洋地黄毒苷、地高辛、地西泮），其血浆 t1/2将会明显延长。三、其他排泄途径许多药物还可随唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄到体外。吗啡、阿托品,第六节 药物代谢动力学的基本概念一、一次给药的药物浓度-时间曲线以药物浓度（C）为纵坐标，以时间（t）为横坐标绘出曲线图，称为时间-药物浓度曲线（time-concentration curve，C-t），简称时浓曲线或时量曲线（见图 3-8）。,二、 药物消除类型药物在体内的消除方式，按其速率可归纳为以下三种类型：1一级消除动力学（first-order elimination ki
16、netics） 又称恒比消除。（大多数药物）2零级消除动力学（zero-order elimination kinetics） 又称恒量消除。3米氏消除动力学（Michaelis-Menten elimination kinetics）是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除,三 房室模型的基本概念为预测药物在体内的动力学过程，我们可以从数学的角度把机体概念化为一个系统，并按动力学的特点将系统分为若干房室（compartments）来进行研究。根据房室数目组成的不同，又可将其分为一室开放模型和多室开放模型。估算出特定的药代动力学参数，供临床用药参考。由于一室开放模型和多室开放模型存在的问题
17、不少，近年来又有了非房室模型（non-compartment model）、生理药代动力学模型（physiological pharmacokinetic model）及药代动力学和药效动力学结合模型（PK-PD combined model）等新型的房室模型和相应计算机程序包的开发试用。,根据时间-药物浓度曲线，可估算出若干药代动力学参数（pharmacokinetic parameters），以反映药物在体内的动力学规律和特点。药峰时间（Tmax）：用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间药峰浓度（Cmax）又称峰值（peak value）：用药后所能达到的最高血药浓度时量曲线下面积（area
18、 under the time concentration curve，AUC）又称曲线下面积：指由坐标横轴与时间-药物浓度曲线围成的面积,（三）生物利用度（bioavailability，a fraction of dose，F）指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示。,生物利用度的意义：从制剂方面而言，制剂工艺不同或批号不同，都可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性，以及药物的生产质量控制等发生改变，使药物的生物利用度发生明显的改变，导致时间-药物浓度曲线的改变。从机体方面而言，在不同生理或病理条件下应用，也可引起生物利用度的改变，使时间-药物浓度曲线发生改
19、变。,（四）表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）指药物在理论上应占有的体液容积量（以 L 或 L/kg 为单位）。Vd 值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度。,（五）半衰期（half life，t1/2）消除半衰期（half life of elimination）：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。某药一次给药后的血浆药物浓度为32mg/L。该药1/2=1.5小时，按一级动力学消除，经450分钟后血浆药物浓度应为多少？,（六）清除率（clearance，CL）指单位时间内有多少表观分布容积（Vd）的药物被清除药物的总清除率（total cl
20、earance，CLtotal）相当于肝清除率（hepatic clearance，CLh）和肾清除率（renal clearance，CLr）的总和,（七）多次给药的时间-药物浓度曲线和稳态浓度根据临床治疗的需要，大多数药物均需多次给药，属于一级动力学消除的药物如每隔一个 t1/2等量给药一次，则经过 45 个 t1/2血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达到相对的动态平衡），称稳态浓度（steady state concentration，Css）或称坪值（plateau，见图 3-14）。,1负荷量1为了使血药浓度迅速达到 Css，可采用首次剂量加倍的方法（一次负荷法），在药物吸收后，随即可达 Css,2当每日给药总量不变时，仅改变给药间隔时间，一般对 Css 时间及血药浓度平均值影响不大。用药次数愈多，每次用量愈少，时间-药物浓度曲线波动幅度越小,3当每日给药间隔时间不变，而增加药物剂量时，Css 水平可提高，即 Css 的高低与每日总剂量成正比，而与用药次数无关。,药物代谢动力学的研究不仅可以帮助我们了解药物在体内的吸收、分布、转化和排泄的规律及特点，同时还可以通过时间-药物浓度曲线的测定及药代动力学参数（如Cmax，Tmax，Vd，t1/2，AUC 等）的估算，来推算给药剂量和制定最佳给药方案，为临床合理用药提供理论和实际的依据。,
