第二节 镇静催眠抗癫痫药课件.ppt

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1、第二章 镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药（中枢神经系统药物）,2012年3月5日,中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗抑郁药,抗癫痫药,抗精神病药,中枢兴奋药,镇痛药,第一节 镇静催眠药,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。,1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。,催眠镇静与剂量的关系：,小剂量镇静,中等剂量催眠,大剂量麻醉、抗癫痫,

2、过量死亡,案例：苯巴比妥,特征：不同剂量产生不同作用,分类：,镇静-催眠,巴比妥类：异戊巴比妥,其 它,醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮 吡咯酮类：佐匹克隆 咪唑并吡唑类：唑吡坦,苯二氮卓类：地西泮（安定）,按化学结构分为三类,重点药物的学习内容,5.作用和代谢,4.理化性质,3. 合成,2.发现,6.同类药物,7.构效关系,1. 结构与命名,常用巴比妥类药物的基本结构,本章主要学习内容,异戊巴比妥 地西泮（巴比妥类） （苯并二氮卓类）,异戊巴比妥,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4 、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮,添加氢(added hydrogen),嘧啶环

3、,在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）,三个酮,由定位号和H，加上圆括号，,紧接在结构特征定位号的后面,1,5,3,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4 、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮,结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代,这个位置上氢的活性很强,由于酮基的作用,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,巴比妥类药物的理化通性,1. 酸性2. 水解性3. 鉴别反应与金属离子反应,理化性质弱酸性,Pka为7.9（异戊巴比妥） 溶于NaOH的溶液,酮基有烯醇式的互变异构酰胺有亚胺的互变异构,空气（有CO2）中不稳定，易于析出

4、。因空气中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)强的药物不会被析出，如果是酸性比H2CO3弱的药物会被析出因此，酸性比碳酸弱的药物在储存时要防潮，密闭。,理化性质,内酰胺,内酰亚胺醇,具有内酰胺-内酰亚胺互变异构,内酰胺,内酰亚胺,烯醇式,亚胺,酮基,酰胺,当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的H+带酸性。如有酸性，可与碱成盐。,巴比妥酸 巴比妥类药物,巴比妥类药物的结构特征： 具有5，5-二取代基的环丙二酰脲,5,5-双取代呈弱酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未 取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳

5、酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,理化性质水解性,酰脲结构易水解（如同酰胺）开环，开环速度及产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。,理化性质鉴别反应（药品分析）,与金属离子反应（铜、汞、 银） a. 与铜盐作用产生紫色络合物,理化性质鉴别反应（药品分析）,硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中,理化性质鉴别反应（药品分析）,c. 硝酸银试液作用（银盐沉淀）,临床应用,长时间催眠药治疗癫痫大发作,按作用时间分类,长时间（4-12小时） 苯巴比妥,中时间（2-8小时） 异戊巴比妥、环己巴比妥,短时间（1-4小时） 司可巴比妥、戊巴比妥,超短时间（1小时左

6、右） 海索巴比妥、硫喷妥钠,巴比妥类药物根据取代基的不同，它的起效快慢和作用时间也不同。,巴比妥类药物的分类,C5上双取代，才产生作用；碳总数必须在4-9之间，使脂水分配系 数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。 2. 有分枝或双键，取代基长则作用加强； 3. 以苯环取代有较强的抗惊厥作用；O上的修饰：C2上-O被S取代，显效快、短。N上的修饰：5,5取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增加了脂溶性。,巴比妥酸,【巴比妥类药物的构效关系,结构修饰及构效关系,1）C5位上的修饰,单取代时，该类药物无镇静催眠作用。双取代有镇静催眠作用；双取代基的总C数达4个时立即产生镇静催眠作用。

7、,巴比妥酸,巴比妥类药物,C5位取代总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,异戊巴比妥（中时效）,C5 位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。,苯巴比妥,C5取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内易被氧化破坏，维持作用的时间短。,环己烯巴比妥（中时效）,C5取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维持作用的时间长。,苯巴比妥（长时效）,N上的修饰 只能是单取代，N上引入甲基， 起效快，作用时间短，易代谢。,海索巴比妥（超短时效）,海索巴比妥pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快；若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥

8、作用,O上的修饰 将分子中C2上的O用S取代，则为硫代巴比妥类，起效快，脂溶性大。,硫喷妥钠,构效关系,作用强弱和快慢与药物的理化性质有关 1) 药物的解离常数pKa； 2) 脂水分配系数lgP,酸性解离常数对药效的影响,脂水分配系数对药效的影响,巴比妥类的结构修饰,解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH7.4下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；,酸性解离常数对药效的影响,药物 分子 透过细胞膜,药物 离子 发生作用（与靶点结合）,常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入

9、脑内的药量极微无镇静、催眠作用,巴比妥酸易解离的解释,巴比妥酸,巴比妥类药物,不产生三个烯键的芳环,脂水分配系数对药效的影响,脂水分配系数 P：,P=Co / Cw,为化合物在脂相(o)和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以脂水分配系数可以简称脂溶性与水溶性的比值。 在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的分配规律。,药物,亲水性,亲脂性,体液,血脑屏障,转运,作用部位,镇静催眠,药物必须具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。,巴比妥类药物构效关系

10、,巴比妥类代谢过程对作用时间的影响,C5位取代基的氧化 N-烃基代谢 C2脱硫 水解开环,药物作用时间长短与药物的体内代谢速度有关。,多在肝脏代谢,巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。,司可巴比妥,5位取代基的生物氧化（1）,5位取代基的生物氧化（2）,苯巴比妥,5位取代基的生物氧化（3）,酶促水解开环,3

11、）脱硫,硫喷妥,4）N脱烃基,苯二氮卓类药物,2012年3月9日,苯二氮卓类药物为近40年多来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。,苯二氮卓类药物的发展,由于其具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。,根据病因学分析统计，大约80%的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有特殊的治疗价值。,苯二氮桌类的构效关系,常见苯二氮卓类药物结构,A环为苯环,当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,C7位引入吸电子基能增强生理活性,B环：具有七元亚胺-内酰胺的环

12、是产生药理作用的基本结构,在1位N上引入甲基可增强活性；若此甲基被代谢脱去仍保留活性,C3位的一个H原子可被-OH取代，虽活性稍有下降，但毒性很低,4，5-位双键饱和可导致活性降低。,C5-苯基上的2位引入吸电子基（ClFBrNO2CF3H）可增强活性,在1,2位及4,5位并入杂环可增强活性,B环1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键在酸性条件下都可以发生水解开环反应,地西泮（Diazepam）,1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,定位氢（指示氢）,标 氢,杂环中拥有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了这个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个饱和的

13、原子上所连接的氢原子称为“标氢”或“指示氢”。用其编号加H（大写斜体）表示。例如：,1H-吡咯 2H-吡咯 2H-吡喃 4H-吡喃,三唑仑Triazolam,水解反应几乎都在4，5位上进行,增强药物生理活性,在1，2位骈入三唑环,增加了药物的稳定性增加了药物与受体的亲和力,三唑仑 按一类麻醉药管理,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50至100倍。每次用药0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。,Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为奥沙西泮和替马西

14、泮。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年人和肝肾功能不良者使用。,奥沙西泮,替马西泮,水解开环反应,空气中稳定，酸、碱中受热水解,母体的命名：,七元环庚三烯称为卓;,卓环上以N取代C称为氮杂卓（氮卓，azepine）;,苯环与其稠合，所以叫苯并氮杂卓；,由于氮杂卓环上有2个N原子,所以叫苯并二氮杂卓,也有简称叫苯二氮卓。,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,杂环上有一个杂原子时，则杂原子为1号。多个相同杂原子时，则杂原子号数尽可能小。多个不同杂原子时按OSN的次序排列进行编号，再使第二个杂原子有最小的编号。如此逐项选择出最佳编号。,2H-1,4-二氮卓 2H-1,4-苯并二氮卓,在

15、环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个，不是结构位置上的。,确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基。,由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后。,由定位号和H置于环系之前,合成路线,从3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。,醛、酮与伯胺发生亲核加成反应，加成产物不稳定，很容易失水生成亚胺，又称西佛碱。西佛碱经酸水解可恢复成原来的醛和胺。所以可以利用此反应来保护羰基和氨基。,2.5.3 构效关系,第二节 抗癫痫药,癫痫是由

16、于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能性失调综合征。,癫痫病的概念,是大脑神经细胞异常放电引起的一种慢性、反复性、突然发作性、阵发性、短暂性的大脑功能障碍。,换句话说,癫痫发作,大发作(全身-阵挛性发作)小发作(失神发作)精神运动性发作局部性发作癫痫持续状态,癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和反复发作性。,癫痫发作,分类,环内酰脲类： 苯妥英钠,巴比妥类：苯巴比妥,苯二氮卓类： 地西泮、氯硝西泮,二苯二氮杂卓类：卡马西平,其他,环内酰脲结构类型,乙内酰脲类,代表药物苯妥英钠 （大伦丁钠）,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,理化性质,吸湿性和酸性水

17、解鉴别反应,吸湿性和酸性（苯妥英钠）,烯醇互变显酸性，与钠成盐； 苯妥英 弱酸性，不溶于水； 苯妥英钠 碱性，溶于水；钠盐具有吸湿性，空气中易吸收CO2，析出苯妥英。钠盐水溶液呈碱性,水解性（苯妥英钠）,环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,鉴别反应（苯妥英那）,1） 银盐的生成,与二氯化汞生成白色沉淀,本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。,3）吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐 （用于鉴别苯妥英钠

18、与巴比妥类药物）。,体内代谢及其主要代谢产物,在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-(4-羟基苯基)-5-苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。,临床用途,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效,三环类抗癫痫药,合成路线（卡马西平）,5H-10，11-二氢二苯并氮杂卓出发，经5位氯甲酰化、10位溴代、脱HBr和氨解等反应而得。,消除,临床用途,广谱抗癫痫药,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平 奥卡西平的耐受性更好,小 结,抗癫痫药的结构类型,苯妥英钠的结构、命名及临床用途。,第三节 抗精神病药,用以治疗各种精神失常疾患的药物，统称为抗

19、精神失常药。,抗精神失常药,定义：,抗精神病药,抗抑郁药,抗焦虑药,抗躁狂症药,作用特点临床应用,根据,进行分类,分类：,抗精神病药,又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用长期应用一般不产生成瘾性,作用机制,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（DA）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量所致。,药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。,吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨 （泰尔登） 二苯氮卓类

20、：氯氮平丁酰苯类：氟哌啶醇 其他 ： 苯酰胺类：舒必利,分 类,三环类,1. 吩噻嗪类药物的发展,早在20世纪40年代就已发现某些抗组织胺药具有镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系时发现了氯丙嗪。,吩噻嗪类,异丙嗪,氯丙嗪（冬眠灵）,异丙嗪,氯丙嗪（冬眠灵）,吩噻嗪环与侧链间C为3时，抗组织胺作用减小，安定作用增强。,氯丙嗪与异丙嗪,氯丙嗪的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的三环类抗精神病药物。,氯丙嗪 （X=Cl）乙酰丙嗪（X=COCH3）三氟丙嗪（X=CF3）,氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。 氯丙嗪的发现开辟了精神病的化学治疗的新

21、领域；有精神科阿司匹林之称。,N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。,奋乃静,氯丙嗪环上2位氯原子引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用。,氯丙嗪,X-线衍射结构测定,氯丙嗪和多巴胺的顺式构象(C)能部分重叠，反式(D)则不能重叠.,氯丙嗪,多巴胺,重叠的构象,吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。,利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成脂，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，特别适用于需长时期治疗且服药

22、不合作患者。,吩噻嗪母环中氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。,氯普噻吨,构效关系,吩噻嗪类药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。1964年，Gordon等用药物与受体间的“三点互适应”学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分。,A区,B区,C区,1.1 立体专属性：BCA,B区,由成直链的三个碳组成是必须的。,若将三个C原子的链缩短成2个C原子，则抗精病活性下降，而抗组胺作用加强。,其中第2个C原子的立体结构特征最为重要。,当R为H时可产生良好的活性，若R为甲基或其他基团时，由于碳链的自由旋转受到限

23、制，抗精神病作用减弱，而增长了抗组胺作用。,R取代，产生光学异构体；(-)(+),B区,若R为外加环的一部分，C链不能旋转；活性大为下降。可见，碳链的自由旋转是抗精神病所必须的。,C区,1.3 C区,C区即吩噻嗪环部分，是和受体表面作用的重要部分，吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直，若以蒽或芴类取代吩噻嗪环，分子变成刚性平面结构，则抗精神病活性下降。,蒽,芴,由于分子沿N-S轴和受体发生相互作用，苯环2位取代基远离受体表面，故无立体因素的影响。,C区,但可以通过诱导效应等影响环系的电子密度，取代基X为吸电子基团时使环系，特别是N原子和S原子的电子密度降低，有利于和受体的相互作用

24、，因而X为-Cl，-COCH3，-CF3等活性增强,另外，只有取代基在2位时，有可能增强活性，3,4-位取代则活性下降。,C区,A区,基团大活性下降，基团狭窄活性增加。,A区,C2-Cl取代，分子对称性，侧链同C-Cl同侧为Z型顺式，反之为反式。顺式反式,Z,E,代表药物 盐酸氯丙嗪,N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,2.1 命名,指示氢:-10H-,2.2 结构特点,母环为吩噻嗪的基本结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）,1)还原性：易氧化2) 鉴别 a. 与硝酸反应 b. 与FeCl3反应,理化性质,1) 还原性：易氧化,吩噻嗪(苯并噻嗪)母环，

25、易氧化,盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，无论是口服或是注射给药，有部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。,光化毒反应,注射液配置方法：,注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色，加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色。,2) 鉴别反应：,a)与硝酸反应 吩噻嗪类化合物的共有反应,b)与FeCl3反应,与三氯化铁试液作用 显稳定的红色,吩噻嗪的合成,合成（氯丙嗪）,以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行ullmann反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯-吩噻嗪母环，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺

26、缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。,2.4 稳定性,吩噻嗪类药物分子中含有吩噻嗪环，易氧化，在空气或日光中放置渐变为红棕色。日光及重金属离子有催化作用。遇氧化剂则被破坏。,蛋白质,过敏反应,H2O,光照,光照,2.5 体内代谢,氯丙嗪在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化 体内代谢极复杂 在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,侧链去N-甲基侧链的氧化,2.6 氯丙嗪的衍生物,取代基改变 2位 乙酰丙嗪 10位 奋乃静,奋乃静,乙酰丙嗪,氯丙嗪,氟奋乃静,母环改变 N C(=C) S CH2CH2, CH=CH,氯丙嗪,阿米替林,丙咪嗪(抗抑

27、郁药),氯普噻吨(泰尔登),2.7 氯丙嗪类的构效关系,2.8 临床应用,具有多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。,二苯并杂桌类（代表药物 氯氮平）,氯氮平(Clozapine),广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效,三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性。,噻吨类（代表药物 奥尔登）,氯普噻吨,泰尔登,结构特点,有双键 存

28、在几何异构体顺式（a）和反式（b） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,临床作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症,第四节 抗抑郁药,抗精神病药,抗抑郁药,抗焦虑药,抗躁狂症药,抗精神失常药,抑郁症是精神病的一种，表现为情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状。,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,5-HT NE抑郁症 缺乏 减少躁狂症 缺乏 过多,分 类,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,单胺氧化酶抑制（MAOIs）,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,其他类,按作用机制,盐酸丙咪嗪,异烟肼,氟西汀,安非他酮,代表药物,盐酸丙咪嗪,乙撑基替代吩噻嗪的硫,盐酸氯丙嗪,N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺,丙咪嗪,