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1、1,第八章 药用高分子材料,9,2,一、概述,药物用于治疗生物体疾病的历史十分悠久，早在公元前1500年，人们就开始有意识地利用植物和动物治病。,但早期使用的都是天然高分子化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖等。,低分子药物疗效高，使用方便，为推动世界各国的医疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，其中许多品种却同时存在着很大的副作用。,药用高分子的研究受到了人们的重视，并在高分子科学、生物学、医学和药理学等领域内，引起科学家们的广泛兴趣。,3,二、药用高分子的类型和基本性能,按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为三大类：,(1)高分子化的低分子药物，或称高分子载体药物。,
2、(2)本身具有药理活性的高分子药物,(3)微胶囊化的低分子药物,1药用高分子的类型,4,2药用高分子应具备的基本性能,(1)高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性。 (2)进入血液系统的药物，不会引起血栓。,(3)具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活性的基团。 (4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积累。保持一定浓度。 (5)对用于口服的药剂，聚合物主链应不会水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循环系统的为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。,5,三、高分子载体药物,1、低分子药物
3、高分子化的优点,能控制药物缓慢释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高； 载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞； 药物稳定性好； 药物释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。,6,2低分子药物与高分子的结合方式,高分子载体药物中应包含四类基团：药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整个高分子能溶解的基团。,7,3. 高分子载体药物的研究和应用,药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究成功的将青霉素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研制成功许多品种，目前临床应用的药用高分子大
4、部分属于此类。,将碘与聚乙烯毗咯烷酮结合，可形成水溶性的络合物：,8,青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十分普遍。它具有易吸收、见效快的特点，但也有排泄快的缺点。利用青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素。例如将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺键相结合得到水溶性的药物高分子。,这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长30-40倍。,9,10,利用分子中羧基和羟基的缩聚反应，可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素。,11,先锋霉素的结构与青霉素十分相近，因此也可通过上述各种反应得到高分子载体药物。,链霉素也是一种广泛使用的抗菌素，但毒性很大。高分子化后
5、可大大降低其毒性。,12,阿斯匹林(乙酰基水杨酸)是一种传统的消炎药和解热镇痛药。近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿斯匹林以及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，可使之高分子化。所得产物的抗炎性和解热镇痛性，比游离的阿斯匹林更为长效。,13,这种高分子PAS克服了PAS排泄快的缺点，用药量从原来的每天34次减为每天1次。可口服，亦可皮下注射。,14,维生素与高分子化合物结合的产物，药效大大提高。,15,长期以来，癌症对人类健康威胁极大。为此，人们与其进行了不懈的斗争，促进了抗癌药物的发展高分子抗癌药物的研究与低分子抗癌药一样，
6、极为活跃。,用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物，如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物，5-氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。,16,除了已经研制出大量侧基型尿嘧啶类聚合物外，主链型的尿嘧啶聚合物也有不少报道。例如1，3二(N羟甲基)-5-氟尿嘧啶是一种水溶性抗肿瘤药物，经小白鼠试验，对肺癌和网织细胞瘤的抑制率达80-92。将其与活性很大的二元酰氯(如对苯二酰氯)缩聚，得到主链型药物。,17,前面介绍的高分子药物都是侧链型和主链型的。另外，还有少量端基型的高分子药物，这类高分子药物可通过先合成两端带活性基团的预聚物，再与低分子药物反应获得，一殷分子量不大，仅在1干至几千的范围内。例如解热
7、镇痛药对N，N二甲氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇的反应。,18,总之，将低分子药物高分子化，是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。但总的来说，到目前为止成功的例子并不很多。其中存在的问题是：一是可利用的高分子骨架品种有限，主要限于聚乙烯醇、聚(甲基)丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、纤维素衍生物等有活性基团的聚合物。二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。,19,四、药理活性高分子药物,药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功
8、能障碍，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病。,实际上，高分子药物的应用已有很悠久的历史，如激素、酶制剂、肝素、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的天然药理活性高分子。,1药理活性高分子药物的特点,20,2药理活性高分子药物的研究和应用,不少聚氨基酸具有良好的抗菌活性，但其相应的低分子氨基酸却并无药理活性。,低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力，物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。,21,肝素是生物体中的一种多糖类化合物，含有SO3-，COO-及NHSO
9、3-等功能基团。它与血液有良好的相容性、具有优异的抗凝血性能。模拟它的化学结构，人工合成的含有这三种功能基团的共聚物，同样具有很好的抗凝血性能。,22,一些水溶性的高分子化合物，对水和离子保持稳定的作用，与血液有良好的相容性，而且毒性小不会透过毛细血管，能使血液维持适当的渗透压和粘度，因此可作为血浆增量剂，用于治疗外伤性急性出血及其他原因引起的血容量减少。例如，聚乙烯吡咯酮和聚4乙烯吡啶-N-氧撑都是较早研究成功的代血浆。,23,早期的代血浆仅是血液增量剂，并无输送氧气和二氧化碳的能力。现在已由全氟烃逐步取代聚乙烯吡咯酮等。全氟烃是分子量为300-600的液体。具有良好的血液相容性。以下是几种
10、有代表性的全氟烃，具有良好的输送氧气和二氧化碳的能力。,24,阳离子聚合物和阴离子聚合物往往具有各种药理活性，是目前药理活性高分子的研究热点之一。,主链型聚阳离子季胺盐具有遮断副交感神经、松弛骨胳筋作用，是治疗痉挛性疾病的有效药物。,25,阳离子季胺盐的杀菌作用是人们熟知的，研究发现聚阳离子季胺盐也是良好的杀菌剂。聚季胺盐杀菌剂有两种结构形式。一种是主链型的、例如；,26,高分子杀菌剂的优点是可进行低温消毒，而且对人体无害。尤其对那些不易进行高温蒸煮消毒的物品(如电话机等)的消毒，有其独特的方便之处。由于它对人体皮肤无刺激作用，已用作注射、手术之前的皮肤消毒剂。将聚季胺盐与其他聚合物混合纺成纤
11、维，可用于制备保健织物。,合成的阴离子聚合物是一类能诱发产生干扰素、激发产生广谱免疫活性、改进网状内皮系统的功能的重要物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的活性。在阴离子聚合物中，最引人注目是由二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的砒喃共聚物。,27,吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，分子量17000-450000，具有广泛的生物活性。它能直接抑制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治疗白血病、肉瘤、泡状口腔炎症、脑炎等。,28,治疗心血管疾病的高分子药物：,聚丙烯酰胺是一种常用的高分子化合物。在水中加入100ppm聚丙烯酰胺，可减少管道阻力约40。受此启发，将其用来治疗心血管疾病。众所周知，动脉血管
12、硬化是由于血管壁纤维组织萎缩引起的，造成血管失去弹性，使血液流动紊乱，研究发现。在动脉血管中注入极少量聚丙烯酰胺(如6mgl)，就可减缓动脉血管硬化的程度，改善血管内血液流动的状况。,葡萄糖磺酸钠是一种半合成的抗凝血药物，对高血脂症和由高血脂引起的动脉硬化有一定的疗效。,29,五、药物微胶囊,1. 微胶囊和药物微胶囊的基本概念,所谓微胶囊，是指以高分子膜为外壳、在其中包有被保护或被密封的物质的微小包囊物。,药物的微胶囊化，就是将细微的药物颗粒用高分子膜保护起来形成的微小胶囊物。它是一种复合物，真正起药理作用的仍是低分子药物。,30,微胶囊在工农业生产、日常生活中有十分广泛的用途。,药物被高分子
13、膜包裹后，避免了药物与人体的直接接触，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜在人体内被浸蚀、溶解后才能逐渐释放出来。因此能够延缓、控制药物释放速度，掩蔽药物的刺激性、毒性、苦味等不良性质，提高药物的疗效。 此外，经微胶囊比的药物，与空气隔绝，能有效防止药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不良反应，增加贮存稳定性。,与普通的药物相比，药物微胶囊有不少优点:,目前，国内外已有眼科药物、抗菌消炎药物、抗癌药物、避孕药物以及激素、酶等多种药物微胶囊问世。,31,2用作药物微胶囊膜的高分子材料,作为药物微胶囊的包裹材料，一般应满足以下几个条件： (1)无毒 (2)不会致癌，不会引起人体组织的病变； (3)
14、不会与药物发生化学反应，而改变药物的性质； (4)能使药物渗透，或能在人体中溶解或水解，使药物能以一定方式释放出来。,目前已实际应用的高分子材料中，天然的高聚物有骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂、海藻酸钠、鹿角菜胶等。半合成的高聚物有乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素等。应用较多的合成高聚物有聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸-羟乙酯的共聚物等。,32,3药物微胶囊的制备方法,(1)化学方法 包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法等。 (2)物理化学方法 包括水溶液巾相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法等。 (3)
15、物理方法 空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法等,33,4药物傲胶囊的应用,配糖蛋白是一种免疫兴奋剂,主要用作小儿支气管炎的预防药物。促这种药物性质不稳定，易变质，贮存期很短。因此研制了以阳离子丙烯酸树脂为壁膜材料的微胶囊，大大提高了药物的贮藏稳定性。,氨茶碱是一种有效的支气管扩张药物，但它的有效治疗剂量与中毒剂量十分接近。血液中氨茶碱浓度超过一定范围即会出现恶心、呕吐、心律不齐，心肺功能衰竭等不良反应，而频繁进药又给病人带来不便。用羟丙基甲基纤维素包埋氨茶碱制成的微胶囊，有很好的缓释性，安全性大大提高。,微胶囊技术在固定化酶制备中有明显的优越性。,采用溶剂蒸发法研制了以乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素苯二甲酸酯等聚合物为壁膜材料的Vc微胶囊，达到了延缓Vc氧化变黄的效果。,
