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1、第二部分 微生物在药学中的应用,第一节 概述 第二节 药品生产环节的微生物来源与控制第三节 药品生产环节的微生物监测方法小结,第五章 药品生产环节的 微生物来源与控制,药品微生物控制相关的主要法规,药品生产卫生控制,大小：1-50m粒子包括：尘粒、微生物来源：环境、生产致病性：炎症、栓塞等,各类微生物来源：环境、人员致病性、超敏反应,热原与内毒素关系特点：耐热、可通过滤器、 可吸附、可溶、可破坏来源：生产各环节致病性：发热、休克等,第一节 概述,热原和内毒素关系,凡是引起恒温动物体温异常升高的发热物质。检查方法:家兔法,热原,G-菌细胞壁成分：脂多糖，引起机体发热。检查方法:凝胶法,内毒素,内
2、毒素是热原,但热原不全是内毒素。,药品生产中除热原的方法：高温、蒸馏、活性炭吸附、超滤、用强酸、强碱、强氧化剂破坏,生产过程,厂房设施,原辅料,成品,水,空气,工艺流程,人员,包装,微生物污染的环节,第二节 药品生产环节的微生物来源与控制,一、原辅料（一）原辅料卫生控制方法1.植物来源：洗净、晾干、烘烤、炮制、辐射 处理、微波消毒2.化学合成：干热、湿热、微波。3.中药提取物：高压或流通蒸气、微波、过滤 除菌法。4.动物来源：去除病原微生物、过敏原5.生化药物原料：巴氏消毒法、间歇蒸汽灭菌 法、过滤除菌法、辐射灭菌法。,制药微波烘干杀菌设备,（二）卫生学检查 无菌检查和微生物限度检查（三）存放
3、条件 温度、湿度、包装完整,无菌原料,非无菌原料,（四）物料净化与传送,传送带：远距离，不得穿越不同洁净区专用电梯：不得人、物交叉使用传递窗：相邻车间,物料净化室进行：除尘、脱包、消毒,二、工艺用水,（一）种类、适用范围及卫生标准,蒸馏法离子交换法反渗透法等,蒸馏法,灭菌,1.饮用水,细菌总数100cfu/ml,（1）卫生标准,药材净制时的漂洗制药用具的粗洗药材的提取溶剂,（2）适用范围,2.纯化水,需氧菌总数100cfu/ml,（1）卫生标准,配制普通药物制剂（非无菌药品）的溶剂试验用水灭菌制剂所用药材的提取溶剂非灭菌制剂用器具的精洗用水,（2）适用范围,纯化水制备,机械过滤器,活性炭过滤器
4、,5m 精密过滤器,一级反渗透,二级反渗透,紫外线消毒器,0.22m 微滤,原水,用水点,3.注射用水,需氧菌总数10cfu/100ml细菌内毒素检查：应0.25EU /ml,（1）卫生标准,配制需最后灭菌的注射剂用的溶剂或稀释剂配制滴眼剂的溶剂配或装注射用容器的精洗,（2）适用范围,（3）保藏,大于80保温或70以上循环，不超12h,纯化水、注射用水的需氧菌检查：包括细菌、霉菌和酵母菌用R2A琼脂培养基薄膜过滤法：纯化水取水样不少于1ml； 注射用水取水样不少于100ml3035倒置培养不少于5d,4.灭菌注射用水,无菌检查 细菌内毒素检查：应0.25EU /ml,（1）卫生标准,注射用无菌
5、粉末的溶剂注射剂的稀释剂,（2）适用范围,（二）制药用水的卫生控制,包括：水及制水、供水、贮水设备,（一）空气洁净度洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子和微生物最大允许统计数。,三、空气,GMP各洁净级别洁净度标准,（二）空气洁净度监测,表面微生物,物品表面,五指手套,1.悬浮粒子检测：悬浮粒子检测器,2.浮游菌检测：浮游菌采集器,3035培养48h,打开培养皿,空气中暴露4h,每个培养皿平均菌落数1cfu为合格,3.空气沉降菌的检测,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数,浮游菌、沉降菌检测采样布点图沉降菌离地0.8m1.5m左右,轻按接触皿表面10秒,开盖,带手套
6、五指并拢,4.表面微生物,3035倒置培养35d,表面接触皿（碟）法,5指手套细菌计数,过滤除菌法紫外线照射法化学消毒法,采用消毒灭菌,人员少、精、 卫生、着装减少流动用发尘少的材料,控制人员、材质,（二）空气卫生控制措施,包括：控尘、控菌,甲醛、戊二醛、丙醇、臭氧、过氧乙酸、石碳酸、过氧化氢气体、新洁尔灭等,除大于0.31m的尘粒，起决定作用,1.空气过滤：除菌、除尘空调净化系统：一般采用三级过滤,除大于10m的尘粒,除大于1m的尘粒,2.气流组织与洁净度层流：单向流，气流同一方向，直接排出 粉尘，洁净度高乱流：气流不规则，稀释粉尘，洁净度低混合流：两种混合，洁净度高,图5-3 洁净室气流组
7、织形式a-垂直层流 b-水平层流 c、d、e、f-乱流1-风机 2-高效过滤器（满布） 3-高效过滤器送风口 4-回风格栅 5-回风口,（一）厂房选址及厂区环境,（二）厂房的布局与设施,（三）洁净室（区） 控制尘粒和微生物 与空气洁净度相同分为四个级别。,四、厂房建筑物和制药设备,振荡筛/震动筛,压片机,1.洁净室(区)要求,2.洁净室（区）的净化措施空调净化系统定期消毒热力法：设备干热或湿热用发尘量少材料控制人员：卫生、着装、人数、活动,A级和B级洁净区：用的消毒液要用无菌水配制用的抹布最好进行灭菌处理,非无菌药品生产口服液体和固体腔道用药（含直肠用药）表皮外用药品 无菌药品生产最终灭菌无菌
8、产品：灌装或灌封；眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）非最终灭菌产品：灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制非最终灭菌产品：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制,（四）部分药品生产要求的洁净度级别,C级,B级背景下的A级,C级,D级,五、生产人员,（一）人员要求1.基本要求（1）卫生培训（2）培养良好的个人卫生习惯（3）建立生产人员健康档案（4）避免裸手接触药品及包材内表面 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者，不得进入生物制品生产区进行操作或质量检验。,2.洁净区生产人员要求（1）人数：少而精（2）不得化妆和佩带饰物（3）工作服符合要求（4）规范着装,材质、式样、清洗、消毒及穿
9、着方式应与所从事工作和洁净度级别要求相适应。,GMP各洁净区的着装要求,D级 1.将头发、胡须等相关部位遮盖。 2.穿合适的工作服和鞋子或鞋套。 3.不带进外来污染物。C级 1.将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。 2.穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服， 工作服应不脱落纤维或微粒。 3.穿适当的鞋子或鞋套。,GMP各洁净区的着装要求,A或B级 1.用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮 盖，头罩应当塞进衣领内，应戴口罩，必要时 戴防护目镜。2.戴经灭菌且不散发颗粒物的橡胶或塑料手套，穿 经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖 口应当塞进手套内。3.工作服应灭菌的连体服，不脱落纤
10、维或微粒，并 能滞留身体散发的微粒。4. 操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换 口罩和手套。5.每位员工每次进入A或B级洁净区，应更换无菌工作服，或每班至少更换一次，但需要验证其可行性。,（二）人员进出洁净区的净化程序,1.人员进出非无菌洁净生产区的程序图例,2.人员进出无菌操作洁净生产区的程序图例,1.注意个人卫生2.控制洁净室人数，2.规范着装、规范操作3.做好消毒：自身和工作服等4.按规定程序进出洁净室,（三）人员卫生控制方法,六、包装材料,1.尽量选用带菌少的新型包装材料。2.生产洁净度与所包装药品生产洁净度相同。3.微生物限度、无菌、细菌内毒素、热原应符 合所包装药品的要求。4.消毒灭菌：材质、消毒灭菌方法,七、药剂的消毒灭菌,（一）非无菌制剂的消毒灭菌措施1.固体制剂 辐照灭菌法、干热法、微波法消毒法。2.液体制剂 添加防腐剂、湿热灭菌、过滤除菌等。,（二）无菌制剂消毒灭菌措施湿热灭菌、过滤除菌法、辐照灭菌法、添加防腐剂等,一、空气微生物检测二、设备及建筑表面微生物检测三、工艺用水卫生监测四、原辅料、中间产品、成品微生物检查五、消毒灭菌效能验证,第三节 药品生产环节的微生物监测方法,
