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1、恶性肿瘤的免疫和基因治疗,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 李 进,Edward Jenner,现代免疫学奠基人牛痘的发明者(1796),细胞免疫的基本概念,Tumor cell,为什么肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监控？,肿瘤细胞合成免疫抑制因子癌细胞表面缺乏MHC II分子肿瘤细胞低表达MHC I分子由于缺乏第二信号导致免疫耐受机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降）,肿瘤免疫反应,免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。细胞免疫:杀伤性T细胞(CD8+) 辅助性T细胞(CD4+) 。,免疫治疗的主要分类,非特异性主动免疫治疗 细胞因子（白介素2，干扰
2、素，肿瘤坏死因子） 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素 单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐） 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞),特异性主动免疫治疗 核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重组蛋白） 树突状细胞疫苗,免疫治疗的主要分类,干扰素,用法：300-900万单位， 每周2-3次，连续使用8周 抑制肿瘤细胞的增殖；诱导NK细胞、CTL，并协同IL-2增强LAK的活性；诱导肿瘤细胞表达MHC-类抗原，增加对杀伤细 胞的敏感性。适应症：联合化疗治疗毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤的治疗有效。,白介素-2,用
3、法：40-80万单位，每周2-3次, 皮下或局部注射特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效 有效率大约在20%左右 对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。 局部应用比全身应用效果好。,腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床）,方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD, 11 PD 总有效率 25.0% R. P. Edwards,et al ASCO2003,肿瘤坏死因子,用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射特点：野生型有严重的毒副作用
4、国内改构型已上市 联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 真正的临床应用价值还有待进一步评价。,单克隆抗体,又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗肿瘤作用。,嵌合型单抗达到95以上 人源化,减少了免疫原性 美罗华治疗恶性淋巴瘤 赫赛汀治疗乳癌，联合 化疗增强疗效,单克隆抗体,贝伐是针对VEGF的单克隆抗体,除了对肿瘤细胞的杀伤作用外,还可以封闭血管内皮生长因子。西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤目的。,美国FDA批准的单克隆抗体,过继免疫
5、治疗,Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞在LAK细胞的基础上得到进一步提高迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗特点：繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广治疗疗效有限CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好,特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗,细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备；分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂；多肽疫苗： 8-10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础；重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋；病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达；树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，需
6、要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。,体内最强大抗原递呈细胞,树突状细胞,树突状细胞的分离培养激活,血细胞分离,细胞培养,抗原冲击,细胞回输,树突状细胞对抗原的递呈,MHC I 途径激活CD8 T细胞,MHC II 途径激活CD4 T细胞,外源性蛋白,内源性蛋白,抗原冲击DC治疗乳腺癌（I/II期临床）,病人： 高表达HER2的转移性乳腺癌病人 16例方法： HER500冲击的自体APC 2108 to 5 109 ， 二周一次，共三次。 副作用：主要为寒战和发热，没有 级的毒副反应结果： 12个可评价的病人 1例PR 结论： HER500冲击的自体DC使用安全，有一定 疗效，但效率仍不够
7、高。 J. W. Kylstra, et al. ASCO2003,CEA病毒感染的DC（I期临床）,方法：表达CEA禽痘病毒感染的DC（5106）， 每周二 次，一个月一个疗程，13疗程病例数：6个病人副作用：没有明显的毒副作用结果：一个病人CEA水平从46降低到6.8，并有锁骨上 淋巴结的部分退缩。5/6个病人外周血淋巴细胞 对CEA表达的载体有增殖反应。 M. A. Morse, ASCO 2003,细胞溶解物冲击的DC（I/II期临床）,病人：转移性肾癌 15例方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95 106 淋巴结内注射副作用：无明显的毒副作用结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩
8、(14.4106 )结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大负荷肿瘤时 也有效，在大剂量使用时更有效，无毒副作用。 Marten A, et al. Cancer Immunol Immunother. 2002 ;51:637-44,蛋白分子靶向疫苗的优势,特异性与DC结合与病毒体外激活具同样效率。费用低廉，可大规模生产，制作比病毒更简单。为重组蛋白，不存在安全性问题。皮下给药，使用方便。可重复使用。,热休克蛋白疫苗临床试验,III期：肾癌恶性黑色素瘤,全球有150 医学中心在收集病例进行肿瘤抗原热休克蛋白复合物疫苗临床实验,I 、II期：慢性髓性白血病淋巴瘤胰腺癌胃癌、大肠癌,DCs疫苗
9、,对恶性黑色素瘤和肾癌，总有效率大约在 30-40；其它肿瘤方面有效率在10-30左右；是所有方案中比较理想的疫苗；需要很高的技术要求，离推广应用还有一段距离；目标是预防术后复发，使40%的病人得到根治。,免疫治疗的临床地位,免疫治疗是最有前途的抗肿瘤手 段之一目前尚未起主导作用定位于手术、放化疗后清除残留病灶目标是预防复发关键是抗原在体内有效地被递呈并激 活T淋巴细胞,基因治疗(Gene therapy),用正常基因校正或置换致病基因过程是将目的基因导入到靶细胞内并使之表达目标是直接或间接消灭肿瘤细胞概念的扩展：采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗。,基
10、因治疗策略,基因增补（Gene augmentation）又称基因修饰，目的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能基因灭活（Gene inactivation）：利用反义核酸技术或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物前体药转换（Prodrug acitvation）：采用给予前体药物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤。,基因治疗的途径,体外途径 ：安全，但操作烦琐，设备要求比较高体内途径 ：基因导入所使用的载体的安全性需要进行复杂的论证。,自杀基因治疗,HSV-TK/GCV系统 tk基因多为单纯疱疹病毒（HSV）和水痘疱疹病毒（VZV）中的胸苷激酶基因。毒性效应来自于GCV磷酸化其通过抑制D
11、NA聚合酶的活性，阻断DNA的合成VZV-TK激酶能将6甲氧嘌呤阿拉伯糖苷（ara-M）转化为6甲氧嘌呤阿糖苷腺苷三磷酸（ara-MTP）CD-5-FC 系统 人及其他哺乳动物中不表达CD酶可将胞嘧啶脱氨基转变为尿嘧啶高剂量的5-FC在体内转变为5-FU从而将细胞杀伤作用。,自杀基因治疗的缺点,只对处于分裂期的肿瘤细胞有杀伤作用,而瘤体内有相当数量的细胞群体处于非增殖分裂状态。肿瘤细胞的异质性使得有些细胞克隆对自杀基因系统的敏感性不同。基因转移的效率还很低，无法使所有的肿瘤细胞均能被导入相应的目的基因。某些肿瘤特异的表达元件的活性较低，不足以表达足够的自杀基因产物。,复制型病毒治疗,利用病毒在
12、肿瘤细胞内的增殖作用裂解肿瘤细胞已经取得了可喜的进步特异性启动子使病毒靶向性复制主要方式：单纯疱疹病毒和腺病毒,基因治疗的临床定位,载体或病毒的转染效率应得到进一步提高。减少免疫原性，避免被体内免疫系统清除。基因治疗的安全性仍然受到关注。除了溶瘤病毒外,其它基因治疗在临床上的实用性还有待提高。直接肿瘤基因治疗有着良好的应用前景。,西妥昔-联合一线方案治疗转移性结直肠癌,1Tabernero, et al. ASCO 2004, Abstract 3512 (updated data from ASCO presentation).2Rosenberg AH, et al. ASCO 2002, Abstract 536.3Rougier, et al. ASCO 2004, Abstract 3513.4Folprecht, et al. EORTC 2004, Abstract 300.,黑暗依然笼罩大地，但我们已经看到了曙光。生物治疗就象那东升的旭日，将给人类带来无限光明。,谢谢！,关爱健康，关爱生命是我们共同的奋斗目标！,
