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1、肿瘤化疗相关肝损伤,恶性肿瘤的主要治疗方法,手 术,放 疗,分子靶向治疗,恶性肿瘤,化疗,其它,肝功能不全出现在肿瘤治疗的每个环节,手 术,放 疗,其它,肝功能不全,药 物,肿瘤化疗常见的不良反应,肿瘤治疗肝损伤,影响肿瘤治疗及预后,主要内容,药物性肝损伤概况,化疗药物的肝损伤,化疗药物肝损伤的相关因素,药物性肝损伤,药物性肝损害药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-in-duced liver injury， DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因,药物引起肝损伤的可能机制 药物及其中间代谢产物对肝脏的直
2、接毒性作用 机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代 谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理 肝细胞变性、坏死 肝内胆汁淤积 纤维化 肝血管病变,药物性肝损伤,肝脂肪变性,肝窦阻塞综合征,1687起药物性肝病的药品分类,主要内容,药物性肝损伤概况,化疗药物的肝损伤,化疗药物肝损伤的相关因素,化疗药物肝损伤的相关因素,影响药物代谢,药物毒性增加,药物相互作用,基础肝病,年龄,性别,基因多态性,肝脏代谢功能,药物代谢相关因素之-药物相互作用,药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP450 3A
3、4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加,化疗药物代谢涉及的P450亚型,顺铂2E1 ， 3A4环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足叶乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5,依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康3A4替尼泊苷3A4长春碱3A4长春新碱3A4长春瑞宾3A4,药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 致肝病因子影响
4、药酶活性， 酒精、自身免疫、病毒,原发性肝病对化疗药物的影响,药物代谢相关因素之-基础肝病(1),药物代谢相关因素之-基础肝病(2),病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率3565% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭,肝脏细胞色素P450-3A4,药物 顺铂 阿霉素 紫杉醇 多西紫杉醇 长春新碱 长春瑞滨 伊立替康 足叶乙甙 阿糖胞苷 克
5、拉红霉素 异环磷酰胺 环磷酰胺小分子络氨酸 激酶抑制剂 .,感染HBV,药物代谢缓慢药物浓度超出 安全范围,毒性增加,抑制,HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响的临床意义,药物代谢相关因素之-年龄,小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加,药物代谢相关因素之-性别,蒽环类药物主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性男性应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用药毒性增加,药物代谢相关因素之-基因多态性
6、,药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤,Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164,主要内容,药物性肝损伤概况,化疗药物的肝损伤,化疗药物肝损伤的相关因素,化疗药物相关肝损伤,通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常,与肝损伤相关的化疗药物（1）,烷化剂CTX亚硝脲类DTIC替莫唑胺,抗代谢类MTX氟尿
7、嘧啶及衍生物Ara-cGEM,与肝损伤相关的化疗药物（2）,蒽环类ADMEPITHPDRN,紫杉类PTXDTX,长春碱类VCRVLBNVBVDS,与肝损伤相关的化疗药物（3）,拓扑异构酶抑制剂CPT-11TPTOPTVP-16VM-26,铂类PDDL-OHPCBP奈达铂,其他ASP干扰素,肝损伤相关的化疗药物,CTX肝脏毒性,标准剂量肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药 CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加大剂量联合治疗方案中(预处理) VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率2040%,King JH，The oncologi
8、st, 2001,6:162-176,MTX-急性肝毒性,可逆性转氨酶升高，发生率14%随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复大剂量化疗：转氨酶升高可达40倍可伴高胆红素血症偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤,MTX-慢性肝毒性,长期大剂量应用MTX肝纤维化肝硬化,MTX-慢性肝毒性,MTX致肝硬化的病理表现： 从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质与单次用药剂量的关系： 每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加与用药累积剂量的关系（20mg, weekly),导致MTX肝毒性增加的药物,影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加氨基甙类抗生素环孢素青霉素，头孢类，磺胺水
9、杨酸类乙醇,脱氧氟尿苷( FUDR)肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高卡培他滨高胆红素血症，肝酶异常,其他抗代谢药物,伊立替康 2550的患者可出现脂肪变性或脂肪肝如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率 奥沙利铂 6080的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症,常见引起肝损伤的化疗药物,结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究,Chemo-blue Liver (化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏),Courtesy of Professor Gilles Mentha, University of Geneva,奥沙利铂相关的肝
10、窦阻塞综合症,导致围手术期出血增加,伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,脂肪肝增加了术后的肝衰竭及90天内的死亡率,分子靶向药物的肝毒性利妥昔单抗,利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）单药应用可有轻微的肝酶上升,利妥昔单抗对HBV的影响,用药后可能导致乙肝病毒再激活！ 2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，这是首次揭示HBV再激活与 rituximab 的关系陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道2004.10 美国FDA
11、报告rituximab与爆发性肝炎的关系，向全球发出用药警告。2009，NCCN NHL指南重要更新,利妥昔单抗和病毒再激活,分子靶向药物的肝毒性,小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼伊马替尼,拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼,CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性,分子靶向药物的肝毒性 Imatinib,大多为轻度异常ALT/AST升高发生率1-5% 严重肝毒性（临床试验数据）3-4度转氨酶升高发生率 1-5.1%3-4度胆红素升高发生率 0.4-3.5%已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告,Ridruejo F, et al. World J Gast
12、roenterol 2007, 13(48): 6608-6611Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346,Imatinib-肝损伤的病理表现,Ohyashiki K,et al. Leukemia,2002, 16, 21602161.,化疗药物相关性肝损伤临床表现(1),一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性,化疗药物相关性肝损伤临床表现(2),VOD(肝静脉阻
13、塞综合征) 化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死高剂量化疗时可能出现此并发症典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位,化疗相关肝损伤的诊断,应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变 需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相
14、鉴别,化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE),N:正常值上限,化疗相关性肝损害的预防化疗前,化疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素 1.5 正常值上限（N）AKP、AST 和ALT 2.5N（无肝转移), 但若有肝转移，AKP、AST 和/或 ALT 5N,化疗相关性肝损害的预防化疗期及以后,化疗期间密切监测肝功能注意合并用药对肝脏的影响合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物出现肝损害应给予积极保肝治疗 化疗后随访监测,化疗相关肝损伤后的化疗策略,出现2级的
15、肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%如第三次出现2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药,肿瘤化疗相关肝损伤小结（1）,抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见 临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染,肿瘤化疗相关肝损伤小结（2）,化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药,
