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1、第二章 机体对药物的作用 药动学,主讲：陈欲云 化学与制药工程学院E-mail：,PHARMACOLOGY,第一节 药物的跨膜转运第二节 药物的体内过程第三节 药动学的基本概论第四节 药物消除动力学,2,2022年12月3日9时2分,四川理工学院,掌握药物的体内过程及其影响因素， 掌握血浆半衰期、生物利用度、零级动力学、一级动力学的概念及意义。熟悉 药动学概念，药物的转运方式，时量关系和时效关系，血药稳态浓度的实现及维持。了解 时量曲线的有关参数及意义。,2022年12月3日9时2分,3,四川理工学院,pharmacokinetics include:,transportation(转运),t
2、ransformation (转化),Absorption (吸收)Distribution (分布)Excretion (排泄),Biotransformation (生物转化) orMetabolism (代谢),2022年12月3日9时2分,4,四川理工学院,drug,Blood Free drug Bound drug metabolites,distribution,excretion,biotransformation,the process of drug in the body,2022年12月3日9时2分,5,四川理工学院,跨膜转运的方式主要有被动转运（简单扩散、滤过、易化扩
3、散）、主动转运、膜动转运。,一 药物的跨膜转运,第一节 药物的跨膜转运,2022年12月3日9时2分,6,四川理工学院,一 药物的跨膜转运,2022年12月3日9时2分,7,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度的一侧其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。不消耗ATP，不需要载体。可分为简单扩散、滤过、易化扩散。,(一) 被动转运：,一 药物的跨膜转运,2022年12月3日9时2分,8,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。
4、 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散。非解离型极性小，脂溶性大，易扩散。,一 药物的跨膜转运,弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。在生理pH值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，被动扩散快。强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，而难于吸收。,2022年12月3日9时2分,9,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,Penicillin G sodium (青霉素G钠) penicillin - + Na +-water-solubility ionization (解离型) Un-ionization (非解离型)-lipo-
5、solubility ,Ion trapping (离子障) 解离型药物极性高(水溶性大),不易通过细胞膜的脂质层的现象.,2022年12月3日9时2分,10,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,Un-ionization degree depend on: pKa (解离指数) of the drug pH of the environment,Whats pKa of drug ?,弱酸性或弱碱性药50%解离时溶液的pH.各药有其固定的pKa.,2022年12月3日9时2分,11,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,by the Henderson-Hasselbalch equati
6、on:,解离常数,解离指数,2022年12月3日9时2分,12,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,2022年12月3日9时2分,12,四川理工学院,For example:,非解离的多,易简单扩散,解离的多,难通过离子障,酸酸碱碱促吸收, 酸碱碱酸促排泄,2022年12月3日9时2分,13,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,2022年12月3日9时2分,13,四川理工学院,Clinical significance:,Overdosage toxicosis （过量中毒）of weak acids-use basic drug to basify （碱化） blood or urine
7、 ionization，absorption，excretion.For example: phenobarbital （苯巴比妥） toxicosis use sodium bicarbonate （碳酸氢钠） iv. gtt.,2022年12月3日9时2分,14,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,14,2022年12月3日9时2分,四川理工学院,(二)主动转运,又称逆流转运。转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。特点：（1）需载体（2）消耗ATP（3）由低浓度或低电位侧 向高浓度或高电位侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象,例：N
8、a+-k+-ATP酶, Ca2+-Mg2+-ATP酶,一 药物的跨膜转运,2022年12月3日9时2分,15,四川理工学院,第一节 药物的跨膜转运,一 药物的吸收 胃肠道给药 方式 吸收部位 口服(per os) 小肠粘膜 舌下(sublingual) 颊粘膜 直肠(per rectum) 直肠粘膜 首关效应(first pass effect)：口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，这种现象叫首关效应硝酸甘油（90）,第二节 药物的体内过程,2022年12月3日9时2分,16,四川理工学院,注射给药 静脉注射(in
9、travenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc),第二节 药物的体内过程,2022年12月3日9时2分,17,四川理工学院,呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂,第二节 药物的体内过程,2022年12月3日9时2分,18,四川理工学院,二药物的分布及其影响因素,药物的分布: 指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。,【
10、影响分布的因素】,1 .药物与血浆蛋白结合2 .药物和组织的亲和力3 .体液的pH和药物的理化性质4 .体内屏障,第二节 药物的体内过程,2022年12月3日9时2分,19,四川理工学院,1. 与血浆蛋白结合: 血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度） 不能跨膜转运 不能被代谢或排泄 暂时无生物活性 结合率高，消除慢，维持时间长,影响分布的因素：,2022年12月3日9时2分,20,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，血浆内游离药物突然增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。应用两种与血浆蛋白结合率很高的药
11、物，应注意药物之间的相互作用。磺胺甲苯磺丁脲 （游离型药物）,2022年12月3日9时2分,21,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,2 药物和组织的亲和力,（1）药物在亲和力高的组织分布较多。（2）例：碘 甲状腺 钙 骨骼,2022年12月3日9时2分,22,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,3 体液的pH和药物的理化性质,（1）细胞内pH7.0，细胞外pH7.4（2）弱酸性药主要分布在细胞外（3）弱碱性药主要分布在细胞内弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细胞内向细胞外转运。弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速自尿排泄。,H 7.4弱酸性药,H 7.4弱酸性药呈解
12、离型,H 7.0弱酸性药非解离型,2022年12月3日9时2分,23,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,4 体内屏障,(1) 血脑屏障:是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。组织学组成：毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜 星形胶质细胞,(2) 胎盘屏障,由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。,2022年12月3日9时2分,24,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,5.局部器官血流量血流量以肝脏最大，肾脏、脑、心次之。,2022年12月3日9时2分,25,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,三、生物转化,1 灭活 由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢
13、物。2 活化 由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。3 脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）,2022年12月3日9时2分,26,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,第一相反应：氧化、还原、水解。第二相反应：结合,药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。 肝微粒体细胞色素P-450酶系统：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,（一）药物代谢反应,2022年12月3日9时2分,27,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,药物对肝微粒体酶系的影响,（2）酶的抑制,常见抑制剂：氯
14、霉素、西咪替丁、异烟肼。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 长期应用可产生蓄积中毒。,有些药物可使肝药酶合成减少或活性降低。,有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 常见诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服用可产生耐受性。,（1）酶的诱导,2022年12月3日9时2分,28,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,四 药物的排泄,影响药物排泄最重要的因素是：肾功能与尿液pH,（一）肾排泄 肾是最重要的排泄器官。,药物及其代谢产物经不同途径排出体外。 机体的排泄或分泌的主要器官是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。,2022年12月3日9
15、时2分,29,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散的方式重吸收。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。如苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，吸收减少，增加排泄。,2022年12月3日9时2分,30,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,（二）胆汁排泄,1 许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成肝肠循环。2 有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。,20
16、22年12月3日9时2分,31,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,（三）乳汁排泄,由于乳汁偏酸，碱性药物易排泄如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响,（四）其他1 肠液，唾液，泪液和汗液2 呼吸道可排出挥发性药物和气体,2022年12月3日9时2分,32,四川理工学院,第二节 药物的体内过程,药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。一、时间-药物浓度曲线 ：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。,第四节 药物消除动力学,2022年12月3日9时2分,33,四川理工学院,药物消除：是指进入血液循
17、环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。一级动力学消除（恒比消除）：单位时间内按血药浓度的恒比进行消除。消除速度与血药浓度成正比。 若以血药浓度（C）的对数与时间（t）作图，为一直线。,第四节 药物消除动力学,2022年12月3日9时2分,34,四川理工学院,零级动力学消除（恒量消除）： 单位时间内始终以一个恒定的数量进行消除。消除速度与血药浓度无关。,3米氏消除动力学（混合型消除）： 是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为零级动力学消除。如乙醇血浓0.05 mg/ml时，则可转成
18、按零级动力学消除。,第四节 药物消除动力学,2022年12月3日9时2分,35,四川理工学院,T1/2,1,2,3,2022年12月3日9时2分,36,四川理工学院,第四节 药物消除动力学,第三节 药动学基本概念,（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax） 药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。,（二）时量曲线下面积（AUC） 是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。,2022年12月3日9时2分,37,四川理工学院,Tmax,AUC,po.,2022年12
19、月3日9时2分,38,四川理工学院,第三节 药动学基本概念,（三）生物利用度（F） 是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。 F=A/D100% A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。,第三节 药动学基本概念,2022年12月3日9时2分,39,四川理工学院,(2）相对生物利用度：当药物的剂型不同，其吸收率不同，故可以某一制剂为标准，与受试药相比较。F=试药AUC/标准药AUC。为评价药制剂的质量指标。,(1）绝对生物利用度：血管外给药的AUC与静注定量药物后AUC之比。作为药动学计算用。,第三节 药动学基本概念,2022
20、年12月3日9时2分,40,四川理工学院,（四）表观分布容积（Vd） 药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（A）在理论上应占有的液体容积，即 Vd = A（mg）/C（mg/L）,意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。,第三节 药动学基本概念,2022年12月3日9时2分,41,四川理工学院,（五）半衰期（half life，t1/2）,1. 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。t1/2=0.693/k 一般是指消除半衰期。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。,1).确定临床给药间隔时间;2).
21、计算单次用药,体内药物基本消除的时间;3).计算连续用药达到Css时间;4).反映肝肾功能.,Clinical significance,第三节 药动学基本概念,2022年12月3日9时2分,42,四川理工学院,（六）清除率（clearance，CL） CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除，其单位为ml/min。CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。CL=VdK（消除速率常数 ）,意义：CL小，首关消除少，F大； CL大，首关消除多，F小。,第三节 药动学基本概念,2022年12月3日9时2分,43,四川理工学院,（七）多次给药的时间-药物浓度曲线和稳态浓度 大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个t1/2等量给药一次，则经过57个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。,第三节 药动学基本概念,2022年12月3日9时2分,44,四川理工学院,Steady state concentration( Css) 血浆稳态浓度 按t1/2间隔等量连续给药,经45个t1/2即可达到稳态血浓(亦称坪值),此时给药速度与消除速度相等.,2022年12月3日9时2分,45,四川理工学院,第三节 药动学基本概念,46,2022年12月3日9时2分,四川理工学院,Thanks!,
