药理学1～4章课件.ppt

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1、发展简史,研究内容,任 务,研究方法,（一）.药物(drugs) 是指能查明或改变机体生理生化功能或病理状态，用于防治、诊断疾病以及计划生育的化学物质。（二）.药理学(pharmacology) 是研究药物和机体之间相互作用规律的科学。,（三）药物效应动力学 (pharmacodynamics) 是研究药物对机体的作用及作用 原理，也称药效学。（四）药物代谢动力学(pharmacokinetics) 是研究机体对药物的影响，即药物经历的吸收、分布、生物转化、排泄过程，以及体内药物浓度随时间变化的规律，也称药动学。,（一）阐明药物的作用及作用原理，指导临床合理用药。是基础医学与临床医学的桥梁。（

2、二）研究开发新药，提供药效、毒性实验依据。是医学-药学的桥梁。,（三）推动生命科学的发展，以药物为工具，阐明机体的生物化学和生物物理现象，为其他生命科学提供实验方法和科学依据。现代生命科学的发展又促进药理学的发展。,药理学是理论和实践紧密结合的学科。,（一）实验药理学方法： 以正常动物为研究对象，在整体、器官、组织、细胞、分子水平观察药物的作用及作用机制。,（二）实验治疗学方法： 以病理模型动物或组织器官为研究对象，观察药物的治疗作用。（三）临床药理学方法： 以健康志愿者或病人为研究对象，研究药物的药效学、药动学及不良反应。,19世纪初，化学、实验生理学发展为现代药理学的产生奠定了基础。德国科

3、学家R.Buchheim创立了第一个药理实验室，用动物实验方法研究药物对机体的作用，编写出第一本药理学教科书，,也是世界上第一位药理学教授，为现代药理学的建立和发展作出了伟大的贡献。20世纪药理学迅速向纵深发展，涌现了许多新的分支科学：生化药理学、细胞药理学、分子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学,是研究药物在体内的吸收、分布、生物转化、排泄过程及药物在体内转运和转化的量变规律。,体内药物的药量-时间关系,药物的跨膜转运,药物的体内过程,房室模型,药物消除动力学,药物剂量的设计和优化,药代动力学基本参数,是指药物在体内通过各种生物膜转运的过程。 主要有两种方式： 主动转运和

4、被动转运,一药物分子的跨膜转运 (transport),是指药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。耗能，需要载体，有饱和性，两药由同一载体转运时，可产生竞争性抑制。,（一）主动转运(active transport),（二）被动转运 (passive transport),被动转运主要为简单扩散，药物依赖其脂溶性和膜两侧的浓度差，由高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。不耗能，当膜两侧药物达平衡时，净转运停止。,被动转运方式：1.过 滤：指药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道，由细胞的一侧到达另一侧的过程。 2.简单扩散：非极性药物分子溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的

5、过程。又称为被动扩散，是药物转运的主要方式。3.易化扩散：依靠载体，顺浓度梯度或顺电化学差转运，不消耗能量。（如：Glu、B12、甲氨喋呤）,离子障： 指分子状态（非解离型）药物分子疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态（解离型）药物极性高，不易通过细胞膜脂质层的这一现象。 载体转运： 指细胞膜上的跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出的过程。,（三）影响转运的因素,药物转运速度与药物性质、膜两侧药物浓度梯度、膜的性质、面积有关。药物以简单扩散方式转运时，分子量小，非离子型（脂溶性高、极性低）易转运。反之，则不易转运。多数药物为弱

6、酸/碱性化合物，其离子化程度受其pKa及体液pH的影响。 pKa: 指药物解离50时，所在环境的pH值。各药物都有其固定的pKa 。 Ka：指药物的解离常数，为解离型药物浓度与非解离型药物浓度之比。,根据Handerson-Hasselbalch公式：,极性分子： 指药物分子内部正负电荷分布不平衡，但总的电荷数目相等，整个分子对外部并不显示带正、负电荷。非极性分子： 指药物分子内部正负电荷分布平衡，总电荷数目相等，整个分子不显示带正、负电荷的现象。解离型分子： 指水溶性药物在溶液中水解后生成离子型分子，在分子内部电荷数目不相等，带有正或负电荷。不易跨膜转运。,当药物pKa与体液pH之差以数学值

7、变化时，药物的离子型与非离子型的比值以指数值相应变化，即pH的微小改变即可明显影响药物解离，进而影响其转运。通常是： 1、弱酸/碱性药物在碱/酸性环境中易解离，不易转运； 2、弱酸/碱性药物在酸/碱性环境中不易解离，易转运。,药物的转运符合Fick定律：,通透量=,( C1 - C2 ),二药物的体内过程,代谢物,体循环,游离型药,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系,药物自用药部位转运入血液循环的过程。吸收速度及吸收量影响药物的起效快慢和作用强弱。不同给药途径吸收快慢的顺序: 腹腔注射 吸入 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤。,（一）吸收（absorption）,1.口服给药

8、 大多数药物在胃肠道是以简单扩散方式被吸收。 首关消除 first pass elimination: 指药物经胃肠道吸收进入门静脉，在首次通过肝脏时，大部分被肝脏代谢或由胆汁排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象。 又称为: 首关代谢 first pass metabolism 首关效应 first pass effect,2.吸入给药 挥发性、易于气化的药物可自肺泡迅速吸收。3.局部给药 其目的是在皮肤、眼鼻、咽喉、阴道产生局部作用，高脂溶性药物可经皮给药。 4.舌下给药 可避免首关效应，用药量明显小于口服药量。 5.注射给药 吸收速度取决于用药部位的血液循环。包括：静脉注射、肌肉注射、皮

9、下、皮内注射、动脉内注射、鞘内注射。血管内给药无吸收过程。,（二）分布(distribution) 药物随血液循环到达机体各部位的过程。影响因素：1.血浆蛋白结合率 部分药物在血液中与血浆蛋白结合后，存在结合型及游离型两种药物形式。该结合特异性低，且血浆蛋白结合点有限，故在同时合用血浆蛋白结合率高的药物时，可产生竞争型置换。,2.器官血流量 硫喷妥的再分布。3.与组织器官的特殊亲和力 碘富积于甲状腺，氯喹在肝脏分布多，四环素易与新生的骨、牙组织结合。4.体液pH及药物解离度 细胞内pH7.0，外pH7.4。5.体内屏障 包括：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障。,（三）生物转化 药物在体内发生化学变

10、化的过程。又称药物代谢。1.代谢部位: 主要在肝脏。胃肠道、肾、皮肤、肺也有代谢作用。2.代谢步骤：,相：通过氧化、还原、水解反应，引入或脱去功能基团，使原形药生成极性增高的代谢产物，多数药物由此途径灭活、经肾脏排泄。相：内源性物质（葡萄糖醛酸等）与I相产物结合，极性增加，经肾脏排出。,3.药物代谢酶的诱导和抑制 催化药物代谢的酶主要是肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统-肝药酶。 特点：专一性低、活性有限、个体差异大、易受药物的诱导或抑制。使其活性增加称肝药酶诱导剂 (enzyme inducer)，反之称肝药酶抑制剂 (enzyme inhibiter)。,苯巴比妥,血药浓度,服药时间(d)

11、,凝血酶原时间,苯巴比妥诱导肝药酶,使双香豆素血浓度下降及凝血酶原时间缩短,氯霉素,甲糖宁,苯妥英,氯霉素,苯妥英血浆浓度,甲糖宁血浆浓度,时间 d,氯霉素抑制肝药酶使苯妥英或甲糖宁血浆浓度上升,（四）排泄 药物及其代谢产物最终排出体外的过程。肾脏是主要排泄器官，消化道、汗腺、唾液、乳汁等也可排泄药物。1.肾脏排泄肾小球滤过 被动转运，游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，速度取决于药物的分子量及血浆药物浓度。肾小管分泌 主动转运，有酸性及碱性转运系统,转运机制相同的药物在合用时可产生竟争性抑制。 肾小管重吸收 被动转运，药物流经肾小管，随着水分的重吸收，小管内药物浓度升高而重吸收。,2.消化道

12、排泄 有的药物及代谢物由肝脏胆汁肠道小肠吸收，称肝肠循环（ hepato-entereal circulation)3.其他途径排泄 可经过汗液、唾液、乳液、泪液等排泄。,三.房室模型compartment model,物理模型:,消除,药物,静注一室模型,微分方程：,时间曲线:,C=Coe-Ket,数学方程：,时间,血药浓度对数值,静脉注射给药一室模型示意图,中央室,消除,药物,静注二室模型,外周室,K21,K12,物理模型:,微分方程：,时间曲线:,数学方程：,C = Ae-kt + Be-kt,分布相,消除相,A B,时间,血药浓度对数值,静脉注射给药二室模型示意图,（一）一级消除动力学

13、 (first-order kinetics) 恒比消除 指体内单位时间消除的药量与血浆药物浓度成正比。血药浓度高，单位时间消除的药量多。多数药物以此方式消除。,四. 药物消除动力学,微分方程：,积分得指数方程：,转换成对数方程：,（二）. 零级消除动力学 (zero-order kinetics) 恒量消除，单位时间消除一定量的药物。通常因机体的消除能力达到饱和所致。,积分得指数方程：,微分方程：,通常用药-时曲线来说明血浆药物浓度随时间变化的过程。,五.体内药物的药量-时间关系,（一）一次性给药的药-时曲线,血药浓度,时间,维持时间,代谢排泄相,失效,生效,高峰浓度,吸收分布相,单次血管外

14、给药后药物浓度时间曲线,Cmin,Cmax,（二）多次给药的药-时曲线,血药浓度变化的规律(以一级动力学消除为例),同一病人分别口服和静脉注射阿司匹林后的药时曲线,1. 等量多次用药，约经5个t1/2血药浓度达到稳态浓度（Css）；2. 血药浓度波动于峰值（Css-max）和谷值 (Css-min)之间, Css-max/Css-min 取决于给药间隔（），但平均稳态浓度不变；当 0时，即静脉恒速注射，C-t 曲线平滑；3. 在达到Css后，如中途改变给药速度，需要再经过5个t1/2才能达到新的Css；4. 负荷剂量(loading dose，D1）：指首次给予使体内药物立即达到Css的剂量。

15、,改变剂量不改变给药间隔时的稳态浓度,时间（h）,血药浓度,（一）药物消除半衰期(half-life, t1/2),六. 药代动力学基本药参数,血浆半衰期，指血浆药物浓度下降一半所需要的时间，反映体内药物消除的速度。,按一级动力学消除时：,当,，t 为半衰期,按一级动力学消除的药物：（1）t1/2是恒定的；（2）一次用药，约经5个t1/2药物从体内基本消除；（3）多次用药，约经5个t1/2药物达稳态。,（二）清除率 (clearance, CL) 单位时间内清除多少体积的血中药物。（三）消除速率常数 (elimination rate constant，k) 体内药物瞬时消除的百分率。,t 1

16、/2、CL、k均为反映药物消除的参数，在一级动力学时，其关系为：,t = 0.693 / K,k = CL / Vd,(四）表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）,根据血药浓度推算体内药量在理论上应占有的容积。是反映药物分布的参数。,Vd 5L，主要分布于血浆；Vd = 1020L，分布于全身体液；Vd 40L，分布于细胞内外液； Vd 100L，浓集于某组织。 根据此公式，可由血浆浓度推算体内药物总量，或算出要达到某一有效血浆浓度所需要的给药剂量。,（五）曲线下面积 area under curve，AUC 反映了吸收进入体循环的药量。,时间,

17、血药浓度,三种不同的生物利用度,A:吸收速度快、吸收量完全。B：吸收速度与A相同，但吸收量仅为A的。C: 吸收量完全，但吸收速度为A的。,（六）.生物利用度( bioavailability, F ) 血管外给药时，药物被吸收进入血液循环的相对量和速度。反映药物吸收的参数。,相对生物利用度:,绝对生物利用度:,生物利用度：,。,由不同药厂生产的四种相同剂量地高辛片的生物利用度,生物等效性 bioequivalence 指两个药效等同的药物，它们所含有效成分的生物利用度无明显差别。这样的药物具有生物等效性。,七药物剂量的设计和优化,三种不同给药方案对稳态浓度的影响,药物的基本作用,药物作用的选择

18、性,受体,量效关系,药物作用的两重性,（一）药理作用 drug action 指药物与机体间的初始作用。 （二）药理效应 phamarcological effect 指药物引起机体的生理、生化或形态学的改变，是药物作用的结果。,一.药物的基本作用,（三）兴奋 (stimulation) 使机体原有生理、生化功能加强的作用，如咖啡因能增强中枢神经系统功能。 （四）抑制 (depression) 使机体原有功能减弱的作用，如镇静催眠药能减弱中枢神经系统功能。,药物效应的专一称为选择性，决定了机体产生药物效应的范围。 选择性低则作用广泛，不良反应较多，如阿托品，广谱抗生素； 选择性高则针对性强，作

19、用单一，不良反应少，如青霉素； 选择性是相对的，低剂量时选择性高，高剂量时选择低。,二.药物作用的选择性(selectivity),（一）治疗作用 (therapeutic action) 指符合用药目的,达到防治效果的作用。 对因治疗 可消除病因，达到根治。 对症治疗 不能消除病因，但可改善症状，在诊断未明或暂时无法根除病因情况下是必不可少的。,三.药物作用的两重性-治疗作用和 不良反应,（二）不良反应 (adverse reaction) 与用药目的不符且对病人有害的反应。包括：1.副作用（side action） 治疗量下出现的与用药目的无关的不适反应。 原因：选择性低，当某一效应作为用

20、药目的时，其它效应就成为副作用，是药物固有的作用，可以预知，可设法避免或减轻。,2.毒性反应（toxic reaction） 用药剂量过大，用药时间过长或机体对药物特别敏感时产生的对机体有害的反应。是过强的药物作用，固有的，可以预知和应该避免的。急性毒性（acute toxicity） 因剂量过大而立即发生。慢性毒性 (chronic toxicity) 长期用药后逐渐发生，包括致癌、致畸、致突变等特殊毒性反应。,3.后遗效应（residual effect) 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。4.停药反应 (withdrawal reaction) 突然停药后原有的症状加剧。5

21、.变态反应 (allergic reaction) 药物引起的免疫反应。6.特异质反应 (idiosyncrasy) 先天性遗传异常所致的反应。,药物效应的强弱与其剂量的大小相关，用量-效曲线（dose-effect curve）说明。,（一）量反应（graded response） 效应的强弱是连续增减的量变，用量反应曲线显示量-效关系。,四.量效关系（dose-effect relationship）,药物作用的量效关系曲线,1.最小有效浓度 (minimum effective concentration) 开始产生效应的阈浓度。2.最大效应/效能 (maximum efficacy)

22、3.半最大效应（半效能）浓度 ( concentration for 50% of maximum effect, EC50) 引起1/2 最大效应的浓度。,量反应曲线几个特定的位点：,4.效价强度 (potency) 引起等效反应相对的剂量或浓度。,各种利尿药的效价强度及最大效应比较,效能及效价强度同为评价药物作用强度指标，因含义不同，并不平行。,（二）质反应,a为区段反应率b为累计反应率E:阳性反应率 C:浓度或剂量,质反应的量效曲线,反应率,a,b,C,E,效应以阳性或阴性、全或无的方式表示，用质反应曲线显示量效关系。,1.半数有效量 (median effective dose, ED

23、50)2.半数致死量 (median lethal dose, LD50)3.治疗指数 (therapeutic index, TI )，即LD50/ED50，为评价药物安全性的指标。,质反应曲线几个特定的位点：,有时药物的效应量效曲线与毒性量效曲线不平行，用TI评价药物的安全性并不可靠，可用LD5/ED95或LD1与ED99间的距离(安全范围)衡量药物的安全性。,苯巴比妥（ph)和A、B两药的量效曲线,1. 受体 是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。2. 配体 ligand 能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。内源性配体包括神经递质、激素、抗原、抗体等；药物及毒物

24、为外源性配体。,五.受体 receptor,（一）受体性质,3. 亲和力 affinity 指配体与受体的结合能力。受体的数目是一定的，故受体与配体的结合有饱和性，作用于同一受体的配体间有竞争现象。4. 内在活性 intrinsic activity 指药物与受体结合产生效应的能力。当两药的亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性的强弱；当内在活性相等时，则取决于亲活力的大小。,A图：亲和力：a=b=c; 内在活性：abcB图：亲和力：xyz; 内在活性：x=y=z,三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较,A,B,（二）作用于受体的药物分类 根据药物与受体结合后产生的效应不同，分为：,1.激动药

25、 (agonist) 与受体有亲和力及内在活性。 又分为： 完全激动药 部分激动药,（2）部分激动药 partial agonist 有亲和力，但内在活性弱,1,（1）完全激动药 full agonist 亲和力及内在活性强,=1,部分激动药,2.拮抗药 (antagonist) 有亲活力而无内在活性,= 0，本身不产生效应，但可拮抗激动剂的效应。 又分为：,竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药,竞争性拮抗药,（1）竞争性拮抗药 competitive antagonist,与激动剂合用时，能与后者竞争与受体的结合，该结合是可逆的。增加激动药剂量，仍可达到原有的效应水平，使激动药剂量效曲线平行右移，最

26、大效应不变。,（2）非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonist,非竞争性拮抗药,当与激动剂合用时，前者与受体结合牢固，使后者的亲和力及内在活性降低，量效曲线向右向下移动，最大效应降低。,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,部分激动药,根据受体位置、受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质等特点，可分4类:,1. 配体门控离子通道型受体2. G-蛋白偶联受体 3. 酪氨酸激酶受体 4. 细胞内受体,（三）受体类型,受体类型示意图,配体门控离子通道型受体 ligand gated ion channel receptor,受体类型示意图,2. G-蛋白偶联受体 G-protein c

27、oupled receptor,受体类型示意图,3. 酪氨酸激酶受体 (tyrosin kinase receptor),4.细胞内受体,受体类型示意图,受体在识别相应的配体并与之结合后，通过第二信使，将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器发挥效应。,（四） 细胞内信号转导,第二信使系统示意图,（五）受体的调节receptor regulation 受体蛋白在受到各种生理或药理因素的影响时，其数量、亲和力和效应可产生变化。 调节方式有：受体脱敏 受体增敏,1.受体脱敏 (receptor desensitization) 指长期使用某种激动药后，组织或细胞对该药的敏感性和反应性下降的现象。

28、2.受体增敏 (receptor hypersensitization) 长期使用拮抗药，受体的敏感性增高,停药后可引起“反跳”。 向下调节(down-regulation)及向上调节(up-regulation) 仅为受体的密度增加或减少。,药物方面的因素,机体方面的因素,（一） 药物剂型及给药途径（二） 联合用药 1.协同作用 synergism 2.拮抗作用 antagonism 3.相互作用 interaction,一.药物方面的因素：,（1）配伍禁忌 体外配伍直接发生的物理或化学性变化所致。,（3）影响药效学的相互作用: 生理性协同或拮抗、受体水平协同或拮抗、干扰神经递质。,（一）年龄 （二）性别 （三）遗传因素 （四）病理状况 （五）心理因素,二.机体方面的因素：,1.耐受性 tolerance 指连续用药后机体对药物的反应性下降。 若在短时间内产生则称为快速耐受性 tachyphylaxis。,反复用药后对药物反应的变化：,2.依赖性 dependence 长期用药病人要求继续用药的现象。若仅为精神上要求，称精神依赖性或习惯性(habituation); 若病人已产生了躯体依赖，一旦停药会产生戒断症状(abstinent syndromen) 称为成瘾性(addiction)。,