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1、第三节抗肿瘤抗生素,Anticancer Antibiotics,简介,.抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质.现已发现多种抗肿瘤抗生素.大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板.细胞周期非特异性药物,分类,.一、多肽类抗生素放线菌素D博莱霉素.二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌,放线菌素D,.DactinomycinD.更生霉素,结构特点,.两个多肽酯环由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成.与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1，8-二甲基-2-吩
2、恶嗪酮-4，5-二甲酸,来源,.从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养液中提取出.属于放线菌素族的一种抗生素,性状,.本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性.遇光极不稳定.在乙醇溶液中显左旋性,作用机制,.DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成.结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,嵌入DNA中的作用机制,A：正常的DNA结构B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：Dactinomyci
3、nD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,博来霉素(bleomycin),机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基 DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。应用：鳞状上皮癌。,抗生素,博来霉素(bleomycin),或,结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。,博莱霉素,.Bleomycin.争光霉素,来源,.为放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养
4、液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素用于临床的是混合物以A-和B-为主要成分.国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-,作用机制,.Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成,博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。,应用,.对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效.与放射治疗合并应用，可提高疗效,二、蒽醌类抗生素,.七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素.主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和
5、柔红霉素（Daunorubicin）,此类药物有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）,.Doxorubicin Hydrochloride,来源,.多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius 产生的蒽环糖甙抗生素,结构特点,.易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。,作用机制,.主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用结构中的蒽醌嵌合到DNA中.每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向.氨基糖位于DNA的小沟处.D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间
6、的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解,应用,.广谱的抗肿瘤药物.主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,单项选择题7-3 阿霉素的主要临床用途为BA. 抗 菌 B. 抗肿瘤C. 抗真菌 D. 抗病毒E. 抗结核,构效关系,.A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要.C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。,蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系,药效基团,.Cheng氏提出N-O-
7、O三角形环状结构为药效基团的假说具有孤对电子.与生物大分子的有关受体结合.抑制某些酶的活性中心.改变某些生物膜的通透性.共享一个共同的转运体系,N-O-O 三角形,结构改造,.以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性.氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构.N-O-O 三角形,米托蒽醌,（Mitoxantrone，Novantrone）,N-O-O活性三角结构,作用,.Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成.抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小.用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤
8、和成人急性非淋巴细胞白血病复发,蒽环类,机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤,柔红霉素和多柔比星,柔红霉素,多柔比星,光辉霉素,蒽环类,机制：除了破坏DNA模板功能，阻止转录外，还能阻断 甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。,放线菌素D,机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特异性药物。,学习内容,.一、多肽类抗生素放线菌素D，博莱霉素.二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素），米托蒽醌抗肿瘤抗生素抗肿瘤机制N-O-O活性三角结构,丝裂霉素C（mitomycin C）,机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。,丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化,米托蒽醌结构中具有哪些基团,A.酚羟基 B.对醌结构C.硝基 D.乙二胺E.卤素,多项选择题,答案：ABD,
