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1、生物大分子分子动力学模拟,中国科学技术大学生命科学学院施蕴渝,在大规模测序完成后，由政府部门和工业界参与，国际上开始了新一轮大规模国际合作 -结构基因组计划-大规模测定蛋白质三维结构。,2000年4月 在英国召开第一届国际结构基因组会议美、英、法、德、加拿大、荷兰、以色列、意大利、日本、9个国家开始结构基因组计划的合作 2001年4月在美国召开第二届会议，中国参加达成协议，为结构基因组国际组织的形成作准备,美国1998年DOE开始支持结构基因组计划2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建7个中心日本科技厅支持20个实验室参与，日本理化所， 核磁中心欧洲工业界，大制药公司 Merck, Ro
2、che，Novgen,Compaq， MSI, Syrrx,结构基因组计划的主要内容是：开展规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离纯化，测定和分析蛋白质的三维结构。以蛋白质为药物作用的靶分子，为药物设计和药物筛选奠定基础。,发展结构基因组的研究方法,规模化测定蛋白质三维结构 -结构基因组计划人体约3-4万个基因大约10万个蛋白，大约有1000-2000种不同的折叠类型，目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白，大约有700种不同的折叠类型。,蛋白质三维结构测定,X射线晶体学,多维核磁共振波谱学,结构基因组计划的主要科学目标,I 规模化地测定蛋白质的三维结构1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子的结
3、构，包括医学上重要的人体蛋白质、来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式生物的蛋白质。1b.基于序列相似性提供结构模型1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息,发展结构基因组的方法学,I2a.按照结构或功能意义选择来代表性的蛋白质家族的方法2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的方法2c.规模化地数据收集方法2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模型结构的方法2f.优化支持结构测定的信息系统2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学功能的生物信息学方法,PDB Holdings List: 10-Jul-2001,人类基因组计划是20世纪后半叶，生命科学中最重
4、大的事件 但是仅仅DNA碱基序列还不足以对复杂的生命现象进行全面的解释,一切重要的生命活动都离不开蛋白质，蛋白质是生命活动的主要承担者 生长，运动，呼吸，消化，免疫，代谢，生殖，光合作用，以至于神经活动都离不开蛋白质,重要疾病 构象病,创新药物的研究与发现从过去相对盲目地大量合成，大量筛选发展为首先确定药物作用的靶分子，在此基础上来设计、筛选药物,基于蛋白质三维结构的合理药物设计与组合化学以及高通量筛选结合引起了医药工业新的革命,这是围绕新药物研究开发基础性，前瞻性，战略性研究。生命科学和技术前沿和新的制高点,蛋白质的结构层次,氨基酸,一级结构,二级结构,结构域,结构域,三级结构,四级结构,科
5、学问题,蛋白质结构与功能关系蛋白质折叠与蛋白质稳定性动力学规律与功能关系分子识别与分子相互作用酶催化反应机理蛋白质中电子转移离子输运,光合反应中心量子产率高于任何已知的光电池,信号传导路径分子相互作用的网络,，构象转变分子构象病,蛋白质-核酸相互识别作用基因表达与调控,酶-常温常压下的高效催化剂,酶-底物，配基相互作用,科学-技术规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、纯化、性质鉴定技术；蛋白质晶体生长技术；蛋白质X-射线晶体结构解析技术；蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术；同步辐射技术；核磁共振波谱技术，计算机过程自动控制，生物信息学和计算机辅助药物分子设计。,实验,X-射线晶体衍射多维核磁共振
6、波谱电镜三维重构中子衍射紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜,细胞生物学 分子生物学 X-射线晶体学 核磁共振波谱学结构生物学计算生物学和生物信息学生物化学,细胞生物学 分子生物学 生物化学物理学 结构生物学 化学 数学 计算机科学,计算生物学生物大分子计算机模拟,客观世界,实验,实验结果,物理模型,计算机实验,模拟结果,计算机模拟二次世界大战期间Los Alamos National Lab.分子动力学模拟,参考书,1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley，19872、Molecular Mode
7、lling Principles and Application Adrew R Leach，1996,3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr
8、. B. Roux and M. Watanable 2001,分子力场,基本假设：忽略电子运动，分子体系能量作为核位置的函数根据小分子拟合的参数可推广到大分子体系,势函数,原子类型(GROMOS),43a1溶液, 43b1真空O C=O NT NH2OM CO- NL NH3OA OH 糖，脂 NR 芳环OW 水 NZ Arg NH2N NH 肽 NE Arg NH,All atom Versus Extended atom,C HCH1 CH 联合原子CH2 CH2CH3 CH3CH4 CH4CR1 芳环碳HC H,Bond,Bond Angle,二面角,Dihedral Angle, 或
9、 Cos1.0n= 1,2,3,4,5,6sp3-sp3 n=3, sp2-sp2 n=2, ,Inproper Dihedral Angle,C C- N-O 0= 0 保持平面结构C- N C-C 0= 35.26o 保持四面体构型C - C1-C1-C 0= 0 保持六元环平面结构,非键相互作用,Excluded atom pairs,范德华相互作用,Lennard-Jones 12-6函数 A=412 B=6,静电相互作用,电荷基团,NHCOCHCH2CH3,部分原子电荷,常用力场,CHARMMAMBERGROMOSOPLS CFF UFFECEPP MMFF DRMM3,经验力场参数
10、的优化,实验数据IR， Raman, 晶体结构， 蒸汽压，量热，密度QM计算,溶剂模型,Explicit Water ModelTIP3P Jorgensen et al 1983SPC Berendsen et al 1981SPC/E Berendsen et al 1987TIP4P Jorgensen et al 1984ST2,参数,r(OH) HOH q(O) q(H) q(M) r(OM)SPC/E 1.0 109.47 0.8472 0.4238 0.0 0.0TCP4P 0.9572 104.52 0.0 0.52 -1.04 0.8,Implicit water model
11、溶剂化自由能将分子由真空转移到溶液中引起的自由能的改变,非极性自由能贡献溶剂可接近表面Sak，k表面张量的量纲,surface area AI (rN) of atom i is defined using the approximate analytical expression of Hasel et al. (1988):,静电自由能,连续介质模型,e=80,i =2-4,Poisson equation and Poisson-Boltzmann equation,boundary conditions:,数值计算方法,(1)有限差分法 (FDM)(2)有限元法 (FEM)(3) 边界
12、元法 (BEM),Boundary integral equations,问题,有限差分法 DelphiII600个原子 185-3nm grid195MHz SGI 25 min,广义波恩模型,Semianalytical Treatment of Solvation for Molecular Mechanics and DynamicsW.C. Still et al, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6127-6129,Born模型和Onsager模型,Gpol等于电荷为q,半径为R的带电离子由真空转移到介质中所作的功,分子中N个电荷q1,q2qN,半径R1，R2,RN 总静电自由能 库仑相互作用+Born项,广义波恩模型,fGB Born 半径,正确性,当 两个电荷重叠，i=j, rij=0, fGB=Ri还原为Born方程当 两个电荷足够接近，rij 2.5Rij结果接近于库仑作用+Born作用,
