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1、血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索？,2014年8月,主要内容,晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察,晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346
2、:92-98Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石,尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS 3-4个月,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,Scagliotti G. et al.
3、 J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,三大临床试验共同证明在肺鳞癌领域培美曲塞疗效不如对照组,NCCN自2012年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞,nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长,J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62,对EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，患者会出现迅速进展,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,中国的荟萃分析肺鳞癌EGFR突变率仅为9%，而西方数据低于3%,无突变的患者的客观缓解率仅有1
4、.1%,吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M-比值比 (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有突变,无突变,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,肺鳞癌EGFR-TKI治疗存在问题,突变率低鳞癌患者即使EGFR突变，疗效仍差于EGFR突变的肺腺癌患者,大多数肿瘤
5、抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败,J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55.,贝伐珠单抗禁用于肺鳞癌,初治NSCLC,比较紫杉醇+卡铂联合或不联合贝伐珠单抗在一项随机II期研究AVF0757g中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等在贝伐珠单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的
6、该研究中观察到贝伐珠单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鳞癌：贝伐单抗增加致命性出血,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,贝伐单抗II期临床：AVF0757g不良反应发生率,索拉非尼禁用于肺鳞癌,研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85),鳞 癌,非鳞癌,Scagliotti GV, et al. J
7、Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,血管靶向药物在肺鳞癌的应用都是禁区吗？,在II期研究AVF0757g中，6例出现危及生命的大出血（咯血或呕血），4例为致死性。其中4例为鳞癌，5例在贝伐单抗低剂量组。该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者,FDA：贝伐单抗禁止用于肺鳞癌治疗,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91,肺鳞癌的分子学分型,J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49,Oxnard
8、 GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104,发病率约占肺癌的30%；晚期肺鳞癌标准治疗目前仍是第三代含铂双药方案,疗效进入平台期；晚期肺鳞癌敏感性突变比率低，不推荐常规行EGFR突变和ALK基因检测，无较好的靶向治疗手段，生存率较腺癌低；正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物；大多数抗血管生成药物(索拉非尼和贝伐珠单抗等)由于安全性问题禁用于晚期肺鳞癌的治疗；晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求！,晚期肺鳞癌一线治疗现状,J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.J Clin Oncol.2002 Nov 1;20(2
9、1):4285-91.N Engl J Med 2002; 346:9298.J Clin Oncol 2001; 19: 32103218.J Clin Oncol 2003; 21: 30163024.J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91。J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842。J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104.,主要内容,晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察,1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白
10、 含有184个氨基酸，分子量为20KD 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,更安全的抗血管生成药物：内皮抑素(Endostatin),Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,Endostatin对多种因子的下调作用,HIF1-（ VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin 1（肿瘤
11、细胞表面的VEGFR）EGFR （肺腺癌的驱动基因）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因）,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,21,ASCO2005恩度III期临床试验,Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,恩度III期临床试验设计,组长单位：中
12、国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治= 2：1；试验组：对照组= 2：1,恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR,P=0.0086,P=0.0067,（%）,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %),NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,25,恩度联合化
13、疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,FAS集（2717例）,临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,病理类型鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for
14、treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期临床研究设计,恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效,36.0%,83.3 %,ORR,CBR,恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for tr
15、eatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显示出卓越疗效,恩度IV期试验：肺鳞癌一线远期疗效,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%,恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率,恩度治疗晚期NSCLC的启示,恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果
16、互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯血仅为2.73%。恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！,Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109.J Clin Oncol.2002,20(21):4285-91.,恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！,主要内容,晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临
17、床观察,恩度给药方式优化:1、长周期及维持治疗对患者带来生存疗效 和获益2、静脉泵持续给药3、目前的剂量是否可以优化,恩度的效应-时间依赖性,恩度对A549细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响,恩度具有明显的效应-时间依赖性。,J Biomed Biotechnol 2012 ;2012 301931.,选择10例肺癌患者,5例为对照,Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.,恩度的血管正常化作用-肺癌患者,恩度15mg/d, d1-10,1d,5d,10d,乏氧显像CT灌注成像,乏氧显像CT灌注成像,乏氧显像CT灌注成像,Clin Transl
18、Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43.,恩度血管正常化存在时间窗可能在第5天效果最佳,恩度的治疗时间优化恩度提前使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效,36,相同剂量的Endostatin泵持续给药的抑瘤效果优于注射给药,Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.,如何提高患者依从性，实现长期用药,长效制剂静脉泵给药需要解决问题体外稳定性 泵与药品相容性血药浓度的一致安全性、有效性,恩度模拟持续给药的稳定性,1、恩度注射剂初步稳定性考察 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室2、恩度稳定性研究报告
19、 北大药学院药剂学研究室3、恩度成品不同储存条件稳定性试验 先声麦得津质量技术中心实验室4、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室,四个实验室得出一致的结果：恩度具备体温条件下，7-10天泵内持续给药的稳定性,恩度泵内稳定性总结报告（SIM-85）,检测恩度在42、37和室温下Baxter泵内的稳定性各个温度下，未发现回收率80%（ELISA误差为20%）。抗恩度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。,基于肽图分析的恩度稳定性考察,HPLC肽图分析，4与37 保存的恩度酶切后的肽段HPLC-UV色谱图基本一致，说明37 30d放置恩度注射液稳定,初治晚
20、期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限,GP方案,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药,GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药NS 250ml + 恩度15mg, d1-d9，持续静脉泵注,恩度维持至PD,GP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察,主要观察指标：ORR,DCR,PFS，毒性反应,未PD,（浙江大学医学院第二附属医院 黄建瑾）,研究病例入组情况,一共入组53例晚期肺鳞癌患者,
21、一般资料如下：,两组患者近期疗效比较n(%),GP+恩度：ORR 51.9%、DCR 81.5%,历史数据：全国 IV 期研究初治恩度肺鳞癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3%,恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月, （ p= 0.048）,恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP),历史数据：全国 IV 期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是8.2个月,静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例,恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应,持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究（ClinicalT
22、rials.gov Identifier:NCT01531790）,46,广州中山肿瘤防治中心 张力,恩度联合化疗剂量对比,试验设计摘要：恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者连续20天不停静脉泵给药7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价,恩度持续静脉泵与静脉滴注模拟药代曲线比较,# 持续静脉泵注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（NCT01531790）* 杨林, 王金万, 汤仲明. 重组人血管内皮抑素I期临床研究. J.中国新药杂志, 2004,13(6): 548-553,恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注*,Mean (n
23、g/ml),Time (hr),药代动力学结果分析,与原静脉滴注给药AUC桥接，7.5mg/m2剂量达到静脉滴注的桥接标准,分别为静脉点滴第1天AUC的79%和第7天的95% 。,三个剂量组的疗效对比,15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳 15mg/m2恩度组4周期后评价改善更多,为何30mg/m2组疗效低于15mg/m2组？,内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用存在“最佳治疗浓度范围”,Celik I, et al. Cancer Res, 2005,65(23):11044,小结：恩度联合化疗临床优化策略汇总,治疗时间：血管正常化，提前化疗3-5天使用给药方式：联合静脉泵给药
24、剂量：15mg/m2(每天2支)用药周期：持续用至4周期以上再次评价疗效持续提升,主要内容,晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察,回顾性收集本中心自2012年2月至2013年12月共29例IIIa-IV期NSCLC患者，均为接受15mg/m2恩度持续静脉泵联合化疗窗口期治疗。所有患者接受7天24小时泵入恩度治疗，在第4天窗口期接受化疗。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。,材料与方法：,江苏省肿瘤医院,初步探索,安全性分析,29例患者与抗血管生成相关毒副反应发生率很低,疗效分析,由于回顾性分析，化疗方案未统一，腺癌多为培美+顺铂，鳞癌多为纳米白蛋白紫衫醇+奈达铂共接受2-6周期治疗，一线平均用药3.2个周期。每2周期评价疗效，以最佳疗效最为结果,一线结果和张力教授恩度爬坡试验15mg/m2组接近（少部分患者未用到4周期）,总 结,恩度联合化疗治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。给药方式优化： 每天15mg/m2 恩度静脉泵给药持续给药到进展，初步研究显示近期疗效良好，安全性良好，尤其在一线肺癌患者，包括肺鳞癌中具有进一步探索价值,新剂量，新方法，恩度为肺鳞癌患者的治疗带来了新的希望,感谢聆听！,
