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1、强化他汀治疗 -还是联合用药?,医学模式的变革对医疗提出新要求：体现医疗价值,价值医学模式,循证医学模式,经验医学模式,（以现代RCT研究为基础),（以个体经验为基础),建立在循证医学之上，将基于生物医学的最佳证据与患者所期望的改善预后、生活质量及降低花费最大程度的结合，追求有效寿命延长或生活质量提高。,Trans Am Ophthalmol Soc 2004;102:177-188.,“体现医疗价值”是奥巴马医疗改革的要点,美国哈佛商学院Michael Porter教授曾专门针对美国医疗改革撰文：,医疗改革应体现医疗的价值A Strategy for Health Care Reform T
2、oward a Value-Based System“医疗的价值是指每花费1美元所体现的患者预后的改善。唯有更多改善患者预后，提高生活质量才能真正有效控制医疗成本。”The central focus must be on increasing valuefor patients the health outcomes achieved per dollar spent. the only way to truly contain costs in health care is to improve outcomes.,N Engl J Med. 2009;361:109-112,抑制剂,An
3、tiplatelet Statins Antihypertensive,二级预防,否,ASCVD他汀获益组(21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险,ACC/AHA2013明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群,临床ASCVD,LDL-C190mg/dL,糖尿病1或2型40-75岁,估算10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁,否,根据汇集队列公式（PooledCohortEquations ）估算10年ASCVD风险,否,他汀预
4、防ASCVD获益尚不确定,30%-50%,50%,高强度他汀,中强度他汀,LDL-C降幅,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,ASCVD:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,为什么要提联合用药？,胆固醇逃逸现象肝脏合成肠道吸收他汀6原则加大剂量，副作用增加，费用增加联合用药是出路吗？,3.0,4.0,5.0,40,45,50,Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin I
5、nvest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率%,LDL-C (mmol/L),胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平,3步递增法,他汀存在难以逾越的他汀“6原则”,他汀的起始剂量,1st,2nd,3rd,剂量加倍,LDL-C的降幅 %,5-6%,5-6%,5-6%,Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.,他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%,“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”,Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein
6、E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,0,10,30,50,80,他汀剂量 (mg),LDL-C降低 (%),他汀“6原则”,20,40,70,60,降低6%,进一步降低18%的LDL-C,8倍剂量！,8倍剂量,降低6%,降低6%,Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg
7、,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高 (患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/利益比,中国患者更适合中等他汀剂量与依折麦布联合用药？,强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益,强化他汀疗效更好、联合用药难有增益IMPROVE-IT：他汀(SIM)加用依泽麦布小量增益HIJ-PROPER：他汀(PIT)加用依泽麦布没有增益*,强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益,强化他汀疗效更好、联合用药难有增益IMPROVE-IT：他汀加用依泽麦布小量增益HIJ-PROPER：他汀加
8、用依泽麦布没有增益,LDL-C 每降低 1.0 mmol/L 临床获益*按基线LDL-C分组，主要心血管事件年发生率,CTT Collaboration. Lancet 2010,* a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials,强化治疗获益更多：五项试验的汇总分析,CTT Collaboration. Lancet 2010,代谢综合征患者动脉硬化血栓形成干预试验AIM-HIGH Trial: Study Design,Boden WE, et al. Reported at AHA 201
9、1 in OrlandoER Niacin 缓释烟酸,AIM-HIGH: Primary Composite Outcome,The AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med 2011,3414 patients were randomly assigned and followed-up for 36 months,缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/d,AIM-HIGH研究烟酸未带来心血管获益 , 烟酸代替他汀未果,Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov
10、 12. Epub ahead of print Boden William E, et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,HPS2-THRIVE: Major Vascular Event,The HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med 2014,25 673 pts randomized with median follow-up period of 3.9 years,所有患者均接受他汀类药物为基础的降LDL治疗,近期HPS2-THRIVE，也
11、未能达到主要终点而被提前终止,European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445http:/www.theheart.org/article/1515533.do,默沙东,HPS2-THRIVE: Serious Adverse Event,The HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med 2014,研究人员认为，在烟酸-laropiprant组中观察到的风险可能是由于laropiprant造成。然而，与以往单用烟酸的研究中不良反应的一致性提示，HPS2-THRIVE中所
12、观察到的不良反应可能主要还是因为烟酸。,依折麦布辛伐他汀动粥消退试验（ENHANCE）,720例家族性高胆固醇血症患者，B超评估颈动脉内中膜厚度，治疗24个月,Kastelein JJ, et al. N Engl J Med 2008,-61.3% at 8 weeks-53.8% during follow-up period,0.00580.0037 mm,0.01110.0038 mm,p=0.29,-16.5% (P0.01),先灵葆雅，家族性，终点事件，事先药物洗脱期，,加用依泽麦布临床效益系统复习和汇总分析,Battaggia A, et al. 2015,七项随机对照试验：依泽
13、麦布+他汀 vs. 单用同剂量他汀,依泽麦布能否改善临床预后仍是个问题,Mitka M. JAMA 2014,美国食品和药品管理局2002年批准依泽麦布上市主要基于该药能降低LDL-C水平，一个预防心血管病的替代终点。依泽麦布能否改善有意义的临床终点事件仍然是一个问题。,强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益,强化他汀疗效更好、联合用药难有增益IMPROVE-IT：他汀加用依泽麦布小量增益HIJ-PROPER：他汀加用依泽麦布没有增益,葆至能改善预后国际试验（IMPROVE-IT）,Cannon CP. Reported at AHA 2016 in Chicago,KaplanMeier Cur
14、ves for Primary Endpoint,CV Death, A Major Coronary Events , or Non-fatal Stroke,Cannon CP, et al. N Engl J Med 2015,IMPROVR-IT试验结果三方面积极影响,施仲伟. 诊断学理论与实践 2015, 14(1):17-21,依折麦布扳回颜面、应用前景仍然有限,施仲伟. 诊断学理论与实践 2015, 14(1):17-21,日本心脏研究所急性冠脉综合征患者匹伐他汀和依泽麦布降脂适当水平研究（HIJ-PROPER）,Hagiwara N. Reported at ESC 2016
15、in Rome, August 29, 2016,Study Design and Primary Endpoint,Baseline Characteristics: No Differences,HIJ-PROPER: LDL-C & Lipid Changes,HIJ-PROPER: Primary Composite Endpoint,Primary and Secondary Endpoints,强化他汀还是联合治疗：带回家的信息,他汀是唯一的一线调脂药物：没有之二 !中等强度他汀血脂不达标患者首先考虑强化他汀治疗中等强度他汀联合烟酸制剂只会增加不良事件中等强度他汀联合依泽麦布是否增
16、益缺乏足够证据IMPROVE-IT显示他汀联合依泽麦布有小量增益HIJ-PROPER显示他汀联合依泽麦布不能增益,强化他汀的降脂一线地位不可撼动强化他汀治疗证据确凿、临床获益更多强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案，没有之二阿托伐他汀是唯一具有冠心病治疗适应证的他汀非他汀联合是他汀降脂治疗的补充中等强度他汀加上非他汀联合治疗缺乏足够的临床获益证据欧美指南均不推荐中等强度他汀加上非他汀联合治疗方案FOURIER研究再次强调了强化他汀的一线地位高危/极高危人群需尽早启动强化他汀长期治疗高危/极高危患者应早期启动高强度他汀治疗高危/极高危患者应长期坚持他汀治疗,强化他汀还是联合治疗：站的更高一
17、点,FOURIER研究是一个新型PCSK9抑制剂的期临床,总结,而他汀与非他汀药物的联合治疗，主要适用于以下两种情况患者已经接受强化他汀治疗但LDL-C仍然没有达标，此时应加用依折麦布或PCSK9抑制剂患者只能耐受中等强度他汀治疗，如果此时LDL-C没有达标，应加用依折麦布或PCSK9抑制剂以进一步降低LDL-C水平，争取让患者更多获益。,综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”,KOL,CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02,ASCVD患者他汀治疗：我们想要的不仅仅是降脂,降低CV事件不能以牺牲安全为代价,医生的首要职责是做好患者的守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时。,前ACC主席James T. Dove,总 结：,价值医学时代，ASCVD患者他汀治疗：我们想要的不仅仅是降脂核心目的是降低事件和死亡,充分发挥他汀价值，临床选择他汀的标准： 更多降低事件，有ASCVD适应症，更安全,
