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1、第八章 抗生素 Antibiotics,-内酰胺类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素氯霉素类抗生素,2,Introduction,定义抗生素 antibiotics是某些微生物（细菌、真菌、放线菌）的次级代谢产物或化学合成的类似物，在低浓度下对各种病源性微生物（或肿瘤细胞）有选择性杀灭和抑制作用，而对宿主细胞不会产生严重毒性的药物。,3,Introduction,应用抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病；抑制肿瘤细胞生长，用于肿瘤化疗；免疫抑制作用和刺激植物生长作用。,4,发 展,1929年: 英国Fleming发现青霉素, 未得到纯品;1941年: 英国Florey 提
2、取得到青霉素纯品; 1945年: 意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素 1955年: 英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C 1962年: 半合成头孢菌素的诞生70-80年代: 头孢菌素的发展时期90年代后: 复合制剂及三代、四代头孢,5,来 源,生物合成微生物发酵提取纯化,6,来 源,化学合成半合成全合成,结构改造的目的增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高疗效,7,抗生素的作用机制,干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大
3、环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等,8,分 类,按结构分类-内酰胺类青霉素类头孢类四环素类大环内酯类氨基糖甙类氯霉素类,9,10,链霉素氨基糖苷类,11,细菌耐药性的产生机制,产生特定酶，使抗生素分解或结构修饰而失去活性；使药物作用靶点的结构发生改变，使抗菌药物无法发挥作用；改变细胞膜渗透性，使药物无法进入细胞内；细菌产生药泵将进入细胞内抗生素泵出胞外。,12,第一节 -内酰胺类抗生素 -Lactam Antibiotics,13,概 述,主要指青霉素类和头孢菌素类。内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长4元环张力大，导致化学性
4、质不稳定，易开环失活。,四原子内酰胺环,14,分 类,1、青霉素类 Penicillins2、头孢菌素类 Cephalosporins3、非经典的内酰胺类抗生素,骨架编号！,1,1,15,非经典的内酰胺类抗生素,单环内酰胺,16,内酰胺类抗生素的结构特征,1、具有四元的内酰胺环；并通过N和C3与五元或六元杂环稠合成二环（除单环类）；2、除单环外，与内酰胺环稠合的环上（C-2)均有羧基；3、青霉素类、头孢菌素类、单环类的内酰胺环上均有酰胺基(羰基邻位）；,17,4、稠合环不共平面，两个环以稠合边为轴折叠；,18,5、 内酰胺类抗生素的活性不仅与母核的构型有关，还与取代基的构型有关：青霉素类有3个
5、手性碳，2S/5R/6R为活性构型；头孢菌素类有2个手性碳，6R/7R为活性构型。,2S,5R,6R,6R,7R,19,内酰胺类抗生素的作用机理,抑制细菌细胞壁的合成细胞壁的主要成分是粘肽（Pepdidoglycan）；粘肽由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线性高聚物；线性高聚物在粘肽转肽酶（D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶）催化下，经交联反应形成网状的细胞壁。,20,21,内酰胺类抗生素的作用机理,内酰胺类抗生素的结构与粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端结构和构像相类似，竞争性与粘肽转肽酶的活性中心以共价键结合；不可逆的抑制粘肽转肽酶活性，使细菌的细胞壁不能合成。选择性强：对哺乳动物细胞
6、无作用,D-丙氨酰-D-丙氨酸末端构像,青霉素构像,22,-内酰胺类抗生素,23,一、青霉素类 Penicillins,24,25,26,青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。Fleming,化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey,细心与协作精神的胜利,27,1、青霉素G （Penicillin G）,苄基青霉素（Benzylpenicillin），青霉素,（2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0
7、庚烷-2-羧酸,来源、制剂（钠盐、钾盐、普鲁卡因盐）,28,1.1 结构特征,由内酰胺环、四氢噻唑环、酰胺侧链三部分组成；由Cys、Val和侧链组成；,29,1.2 稳定性,内酰胺环高度不稳定；在酸、碱、 内酰胺酶作用下发生水解开环遇胺、醇时， 内酰胺环可被破坏。金属离子、升温、氧化剂可促进开环反应,30,强酸或HgCl2,稀酸,31,碱性或酶,32,1.3 Penicillin的作用,对革兰氏阳性菌（G），如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌的抑制活性强；用于G引起的全身或局部感染；只能注射：常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。过敏反应：外源性过敏源：生物合成时带入的蛋白、
8、多肽杂质；内源性过敏源： 内酰胺环开环、聚合形成的高聚物；青霉素类抗生素有交叉过敏反应：抗原决定簇是青霉噻唑基。,33,1.4 Penicillin的缺点,1、过敏反应严重2、作用时间短：每天至少注射两次2、不耐酸：不能口服3、抗菌谱窄：对G作用弱。G+的细胞壁黏肽含量比G-高4、不耐酶：易被细菌产生的内酰胺酶破坏，产生耐药性。,34,延长作用时间的方法,35,1.5 天然存在的青霉素,R,Penicillin X,Penicillin V,Penicillin K,CH3(CH2)6,Penicillin N,p-HOC6H5CH2,C6H5OCH2,Penicillin V：可口服的耐酸青
9、霉素，发酵液中加入苯氧乙酸而得到,36,2. 半合成青霉素,耐酸青霉素：可口服耐酶青霉素：降低耐药性广谱青霉素：对G+、G细菌均有活性,37,2.1 耐酸青霉素侧链引入吸电子基团,Penicillin V,38,2.2 耐酶青霉素,设计思路：增加侧链R的空间位阻1）大的空间位阻阻止与酶活性中心的结合；2）限制了侧链R与羰基间的单键旋转，降低了与酶活性中心的适应性；3）R靠近内酰胺环，有保护作用。,甲氧西林：第一个耐酶青霉素缺点：不耐酸，抗菌活性低，出现耐药的金葡菌,39,第一个既耐酸、又耐酶的抗生素用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。,侧链引入苯甲异噁唑环的青霉素,40,苯
10、环邻位引入卤素改善吸收,41,2.3 广谱青霉素,对革兰氏阳性菌的作用低于青霉素G，对革兰氏阴性菌的作用优于青霉素G。,侧链游离氨基是产生革兰氏阴性菌活性的有效基团。,42,临床上第一个广谱青霉素。对革兰氏阴性菌作用较强，但易产生耐药性；临床用于泌尿系统、呼吸系统、肠道等感染。口服生物利用度低，只能注射给药。,43,具有广谱、耐酸、口服吸收好的特点。抗菌谱和用途与氨苄西林相似，可口服给药。,易发生聚合反应：侧链氨基具有亲核性,44,结构改造引入羧基或磺酸基,羧苄西林Carbenicillin,磺苄西林sulbenicillin,抗菌谱扩大，对绿脓杆菌和变形杆菌的作用较强需注射给药,45,侧链氨
11、基上引入杂环酰基,作用强而迅速。抗菌谱更广，对绿脓杆菌作用更强,46,2.4 其它结构改造的衍生物,匹氨西林pivampicillin广谱、耐酶、耐酸、可口服,羧酸酯前药,47,6位引入甲氧基或甲酰胺基,增加位阻，对-内酰胺酶的稳定性增加；对革兰氏阴性菌的活性强,48,3、半合成青霉素的方法,1）、酰氯法,6-APA,49,2）、酸酐法,50,3）、DCC法（羧酸法）,51,成盐反应的方法：钠盐或钾盐氢氧化钠、醋酸钠、异辛酸钠,52,4、青霉素的构效关系,1、四元环和五元环的稠合、三个手性中心（2S/5R/6R)是活性必需的。2、羧基是保持活性的必需基团，被硫代酸或酰胺取代时活性降低；还原为醇
12、时失去活性；可酯化做成前药以增加口服吸收。,53,3、3位二甲基取代不是活性必需的；4、分子中引入增加立体位阻的基团可得到耐酶青霉素：如侧链引入立体因素较大基团或6-位引入甲氧基或甲酰胺基。,54,5、6位侧链的酰胺基团决定其抗菌谱。 位引入NH2、COOH、SO3H等亲水性基团，有利于药物透过细胞膜，增加对革兰氏阴性菌的活性，扩大抗菌谱。6、6位侧链上引入吸电子基团，可增加对酸的稳定性。,55,56,二、头孢菌素类 Cephalosporins,1、天然头孢菌素：来源于头孢菌属真菌头孢菌素C：广谱，耐酸，对耐青霉素的金葡菌有效；头霉素C：对-内酰胺酶稳定2、半合成头孢菌素,头孢菌素C XH头
13、霉素C XOCH3,57,1、结构特征,1、四元-内酰胺环与六元的二氢噻嗪环稠合而成的母核。2、分子由7-氨基头孢烷酸（7-ACA)和酰基侧链两部分构成。,7-ACA,酰基侧链,58,2、稳定性,-内酰胺环稳定性增加：环张力降低；N孤对电子与C2C3双键形成共轭。易受亲核试剂进攻，导致-内酰胺环开环C-3位乙酰氧基是好的离去集团, CH3COOH,59,3、体内代谢,水解,60,4、作用特点,可口服广谱过敏反应低，无交叉过敏头孢菌素过敏反应中无共同的抗原簇；环开裂后形成以侧链R为主的各异的抗原簇。,61,5、半合成头孢菌素,62,5.1 半合成方法,基本母核7ACA：7氨基头孢烷酸7ADCA：
14、7氨基去乙酰氧基头孢烷酸母核合成方法亚硝酰氯法硅酯法青霉素扩环法,7-ACA,7-ADCA,63,亚硝酰氯法,头孢菌素C,7-ACA,64,硅酯法,65,青霉素扩环法（P274）,青霉素,羧基保护,青霉酸三氯乙酯,过氧化氢,青霉亚砜,磷酸,扩环,PCl5,氯化,甲醇,成醚,水解,7ADCA,66,67,6、头孢氨苄 Cefalexin,(6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸,先锋霉素IV，头孢力新,68,6.1 发现过程,发现氨苄西林的侧链苯甘氨酸是很好的半合成内酰胺化合物的侧链；将苯甘氨酸和7ACA相接后
15、，得到第一个半合成头孢菌素头孢甘氨；头孢甘氨易代谢失活，将C-3位乙酰氧基甲基换成甲基，得到头孢氨苄。,头孢甘氨,头孢氨苄,69,6.2 作 用,对革兰氏阳性菌活性高，对革兰氏阴性菌活性弱；对酸稳定，口服吸收良好；用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染。,70,合 成,71,7、头孢噻肟 Cefotaxime,第三代半合成头孢菌素,72,作 用,耐酶、广谱；对革兰氏阴性菌的作用高于第一代和第二代；对肠杆菌、大多数厌氧菌有强效。用于敏感菌引起的感染，免疫功能低下的感染性疾病的治疗。顺式甲氧肟基活性大于反式构型。需避光，防止反式异构化。,73,合 成,74,8.提高稳定
16、性C-3位的结构改造,75,76,头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素 头孢唑啉第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,77,9、构效关系,1、7位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强活性；2、7位酰胺侧链的位引入亲水性基团，如-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱，增加口服吸收。,78,3、C-7为顺式-甲氧肟基或较大的取代基侧链时，对-内酰胺酶有较大稳定性。同时增强了对革兰氏阴性菌细胞膜的渗透，
17、扩大了抗菌谱。4、C-6和C-7的氢均为-构型，绝对构型为6R,7R。,79,5、3位的乙酰氧基甲基被甲基、氯原子或含氮杂环取代时，抗菌活性增强，改变体内吸收分布和细胞渗透性。6、2位羧基为抗菌活性基团，成酯后可改善口服吸收，提高生物利用度。7、7位氢被甲氧基取代衍生物为头霉素类，由于空间位阻作用，增加了对-内酰胺酶的稳定性，提高对厌氧菌的活性。,80,8、5位S原子以生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别得到氧头孢烯类和碳头孢烯类，抗菌活性增强。,81,82,三、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类：沙那霉素氧青霉烷类：克拉维酸青霉烷砜类：舒巴坦单环-内酰胺类：氨曲南-
18、内酰胺酶抑制剂：对-内酰胺酶有抑制作用，本身又具有抗菌活性。-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，能使-内酰胺类抗生素水解失活，是细菌产生耐药性的主要机制。,83,耐药金葡菌：医生的噩梦,84,1.克拉维酸 Clavulanate,母核：氧青霉烷，由-内酰胺环与氢化异噁唑环稠合而成；环张力大，易接受-内酰胺酶的进攻，生成不可逆的酶结合物。,命名,85,作 用,来源于链霉菌发酵液，是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂；对革兰氏阳性菌和阴性菌产生的-内酰胺酶均有抑制作用；抗菌作用微弱，单用无效，常与青霉素类合用。临床用钾盐。与阿莫西林组成复方制剂奥格门汀，治疗耐阿莫西林细菌引起的感染。,86,作 用 机
19、理,87,2、舒巴坦 Sulbactam,母核：青霉烷砜，由-内酰胺环与氢化噻唑环稠合而成。,88,作 用,不可逆的-内酰胺酶抑制剂；临床用钠盐，治疗对阿莫西林耐药的细菌感染。口服吸收差，与氨苄西林组成前药舒他西林，提高口服生物利用度。,89,结构改造,新型-内酰胺酶抑制剂,90,3、单环-内酰胺抗生素,天然：诺卡霉素：7个组分，A活性最强对酸碱稳定，抗菌作用差合成以3-ANA（3-氨基诺卡霉素）为母核，进行结构修饰氨曲南,91,氨曲南 Aztreonam,吸电子磺酸基团有利于-内酰胺环开环,2位甲基增加对-内酰胺酶的稳定性,第一个全合成单环-内酰胺抗生素,92,作 用,对需氧的革兰氏阴性菌抑
20、制活性强；对各种-内酰胺酶稳定；副反应少，无过敏反应；用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等。,93,卡芦莫南（carumonam）和替吉莫南（tigemonam）也为单环b-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对-内酰胺酶稳定。carumonam主要用于严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。,卡芦莫南（carumonam ） 替吉莫南（tigemonam ）,94,4、碳青霉烯类抗生素 亚胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。几乎能耐受所有主要类型的-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；临床上用于严重的和难治的G菌
21、、G菌及厌氧菌的感染。,95,20世纪70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物即沙纳霉素（thienamycin），又称为硫霉素。,沙纳霉素：不稳定,96,通过对thienamycin进行结构改造，得到亚胺培南（imipenem） ，亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。,亚胺培南,西司他丁,97,美罗培南（meropenem）是临床上第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生
22、素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入CSF和胆汁 。比阿培南（biapenem）是第二个带有4位甲基的碳青霉烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可单独给药。抗菌谱广，抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强48倍，可用于细菌性脑膜炎的治疗。,美罗培南(meropenem) 比阿培南(biapenem),98,本节要点,-内酰胺类抗生素的结构类型、作用机制、产生耐药性的机制；青霉素类结构改造、构效关系；半合成青霉素的合成方法；头孢类抗生素的构效关系；青霉素、阿莫西林、苯唑西林、头孢氨苄、头孢噻肟、克拉维酸、舒
23、巴坦的结构和作用。,99,READINGS：Antibacterial,An antibacterial is an agent that inhibits bacterial growth or kills bacteria. The term is often used synonymously with the term antibiotic(s). Today, however, antibiotic(s) has come to denote a broader range of antimicrobial compounds, including anti-fungal and o
24、ther compounds. With advances in medicinal chemistry, most of todays antibacterials chemically are semisynthetic modifications of various natural compounds. Antibacterial antibiotics are commonly classified based on their mechanism of action, chemical structure, or spectrum of activity. Most target
25、bacterial functions or growth processes.,100,Those that target the bacterial cell wall (penicillins and cephalosporins) or the cell membrane (polymixins), or interfere with essential bacterial enzymes (rifamycins, lipiarmycins, quinolones, and sulfonamides) have bactericidal activities. Those that t
26、arget protein synthesis (macrolides, lincosamides and tetracyclines) are usually bacteriostatic (with the exception of bactericidal aminoglycosides). Further categorization is based on their target specificity. Narrow-spectrum antibacterial antibiotics target specific types of bacteria, such as Gram
27、-negative or Gram-positive bacteria, whereas broad-spectrum antibiotics affect a wide range of bacteria. Following a 40-year hiatus in discovering new classes of antibacterial compounds, four new classes of antibacterial antibiotics have been brought into clinical use: cyclic lipopeptides (such as daptomycin), glycylcyclines (such as tigecycline), oxazolidinones (such as linezolid) and lipiarmycins (such as fidaxomicin).,
