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1、靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择,一、前言：驱动基因精确治疗之基础,1.Li et al. J Clin Oncol 31:1039-1049.20132. An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109,EGFR,EGFR,未知,未知,中国肺腺癌,BRAF M+,2%,PI3K M+,4%,C-MET Amp,5$,PTENM+,6%,EML4-ALK,KRAS,7%,EGFR M+,40%,未知,29%,2014 NCCN指南推荐更新EGFR检测更为重要,2014NCCN指南与既往不同在：腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要做检测（I类证据）/推荐不吸烟鳞
2、癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变,NCCN 2014 V1;,EGFR TKI(若在一线治疗未使用),EGFR突变型,EGFR野生型,二、一线初始化疗失败后EGFR状态明确者二线的选择,EGFR 突变既是预测性因素又是预后性因素,EGFR 突变,EGFR 突变具有预测和预后的价值,Italiano A. Journal of Clinical Oncology.2011；29(35): 4718-4718.,西班牙研究：特罗凯二线突变治疗,Rosell R, et al. N Engl J Med 2009;361:958-67.,西班牙研究(SLCG ): 肺癌EGF
3、R突变筛查研究,PFS概率,1.00.80.60.40.20,012243648,时间 (月),PFS,13.0,OS概率,1.00.80.60.40.20,012243648,时间 (月),OS,27.0,特罗凯二线突变,特罗凯二线突变,Paz-Ares L, et al. 2012 ESMO Abstract 1254P.,大样本汇总分析：一线以外EGFR突变患者，TKI的PFS优于化疗,92项研究，3521例EGFR突变NSCLC患者,引发出的一点考虑：一线TKI的PFS,EGFR突变患者若一线治疗未使用TKI，二线应尽早使用TKI一线、二线应用TKI的PFS究竟如何？,EGFR野生型：
4、二线首选化疗,调整后的HR=0.71 (0.530.95)Log-rank p=0.02,未调整的HR=0.72 (0.550.94)Log-rank p=0.01,TAILOR,调整后的HR=0.73 (0.531.00)Log-rank p=0.05,未调整的HR=0.78 (0.511.05)Log-rank p=0.10,EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼 VS 培美曲赛,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,CTONG0806研究,二线治疗药物选择EGFR突变：首选TKI，尽早应用EGFR野生：首选化疗,三、一线初始化疗失败后EGFR状态不明者
5、二线的选择,目前组织标本EGFR检测面临诸多挑战,EGFR无法检测：如何推测EGFR突变可能性？,通过临床病理学特征的优势人群选择药物?,中国腺癌EGFR突变率约50.2%不吸烟腺癌EGFR突变率约60.7%,腺癌是EGFR TKI疗效优势人群（PIONEER研究）,亚裔晚期肺腺癌患者的分子流行病学特征(PIONEER),Shi Y, et al. J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.,TRUST：中国患者PFS亚组分析,腺癌亚组的 PFS 达到 8.05 个月,Wu YL, et al. 2011 WCLC Abstract P3.102.,TRUST 中国患
6、者OS亚组分析,腺癌亚组的 OS 达到 15.67 个月,Wu YL, et al. 2011 WCLC Abstract P3.102.,台湾研究：不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长,概率,5.1,7.2,1.00.80.60.40.20,时间 (月),010203040,特罗凯 (n=119) 吉非替尼 (n=410),p0.001,中位PFS(月)7.25.1,台湾研究：腺癌亚组特罗凯 DCR更高,DCR (%),P = 0.025,P = 0.02,EGFR状态不明对于肺腺癌，尤其女性、不吸烟患者EGFR突变可能性超过50%，二线用药首选TKI具有合理性尤其对于化疗耐受性较差、一线
7、化疗效果不理想的患者有理由首先考虑特罗凯,四、一线初始TKI治疗失败后选择,MSKCC在EGFR突变NSCLC患者中进行的一项研究,EGFR TKI,PD,“获得性耐药”,721天洗脱期,临床研究,61例患者,中位19个月,Chaft JE, et al. Clin Cancer Res 2011; 17(19):6298-6303.,TKI耐药的三种临床模式,Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛)组成无症状为0分，稳定为1分，
8、任一症状恶化或新发均为2分。,NSCLC EGFR-TKI治疗失败,缓慢进展疾病控制6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分1,快速进展疾病控制3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2,局部进展疾病控制3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分1,三种TKI耐药模式的处理策略,化疗,继续TKI,继续TKI加局部干预,Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,NSCLC EGFR-TKI治疗失败,缓慢进展疾病控制6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分1,快速进展疾病控制3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2,局部进展疾病
9、控制3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分1,NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略,NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后： 有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKI 无症状的患者可以继续使用TKI,NCCN 2014 V2.,局部治疗/化疗+继续使用TKI,继续使用TKI,进展后生存(Post-progression survival ,PPS),57.3 (130/227)18.5 (42/227)22.4 (55/227),进展后持续EGFR TKI治疗：疗效数据令人鼓舞,需要在前瞻性研究中验证这些结果,1. Goldberg SB, et al. 2012
10、 ASCO Abstract 7524.2. Namba Y, et al. 2012 ESMO Abstract 1253.3. Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2012; 7:1722-1727.,ASPIRATION：探索理想的TKI治疗时间,正在进行中的研究：针对一线EGFR TKI进展后,医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危险等1. Park K, et al. 2012 ASO Abstract TPS7614. 2. NCT 01544179.,TKI持续应用联合局部治疗局部进展与局部治疗,25例EGFR突变、ALK阳性,克唑替尼TKIs
11、治疗,PFS1 10.0月,有限部位恶化（含脑转移）,继续克唑替尼TKIs治疗,PFS2 6.2月,PD,2012 ASCO Abstract No:7526、7527,18例EGFR突变,TKIs治疗,PFS1 19.0月,继续TKIs治疗,PFS2 10月,PD,有限部位恶化（除脑转移）,局部治疗（放疗、手术）,局部治疗（放疗、手术）,ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗PD后继续用于临床获益的患者,Ou SH, et al. Ann Oncol 2014; 25(2):415-422.,一线TKI治疗失败后处理策略小结,尽管有指南、有共识，但缺乏强有力的证据，难做标准TKI不同的失败模式，必
12、然内含不同的机制不但需要前瞻性、大样本的临床随机研究，更需基础研究确定其不同的分子机制，有目的地进行干预目前的策略，只能作为临床实践的一种参考,五、如何选择更具优势性的TKI,驱动基因、作用机制、耐药机制：难分高下,data on file,EGFR TKI与ATP竞争可逆或不可逆地结合于EGFR胞内区TK的ATP结合部位,*，Elotinib 已经在被FDA和EMA批准Mut+ 1L 适应症，中国NDA申请已递交,Median PFS (months),Tarceva,OPTIMAL,EURTAC,Platinum-doublet chemotherapy,13.7,9.5,8.0,8.4,
13、10.8,10.4,5.1,6.3,6.3,5.3,4.6,5.4,Gefitinib,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,LUX-LUNG 3,Afatinib,6.9,11.1,OPTIMAL,EURTAC,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG3405,NEJSG002,LUX-LUNG 3,LUX-LUNG 6,5.6,LUX-LUNG 6,11.0,ENSURE,5.5,11.0,ENSURE,Tarceva EU SmPC 2013; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013
14、Gefitinib SmPC 2010; Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013,疗效： III期研究数据一/二代EGFR TKIs无明显差异,厄洛替尼,吉非替尼,阿法替尼,含铂双药,不良反应：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽视,Patients with AE (%),Rosell, et al. Lance
15、t Oncol 2012; Wu, et al. WCLC 2013; Zhou, et al. Lancet Oncol 2011 Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013,皮疹,腹泻,甲沟炎,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,EURTAC,OPTIMAL,WJTOG 3405,NEJSG 002,LUX-Lung 3,ENSURE,LUX-Lung
16、6,Tarceva,Gefitinib,Afatinib,EURTAC,OPTIMAL,WJTOG 3405,NEJSG 002,LUX-Lung 3,ENSURE,LUX-Lung 6,Tarceva,Gefitinib,Afatinib,EURTAC,OPTIMAL,WJTOG 3405,NEJSG 002,LUX-Lung 3,ENSURE,LUX-Lung 6,Tarceva,Gefitinib,Afatinib,NR,NR,NR,Grade 12,Grade 34,第二代与第一代TKI的头对头对比研究,晚期NSCLC腺癌EGFR突变+一线治疗PS 0-1,阿法替尼 40mg qd,吉
17、非替尼 250mg qd,1,1,N= 264,随机,ARCHER 1050,晚期NSCLC腺癌EGFR 外显子19/21 突变一线治疗PS 0-1,随机,Dacomitinib 45mg qd,吉非替尼 250mg qd,1,1,N= 440,第二代的EGFR-TKI疗效如何，有待于临床研究的验证,三代不可逆EGFR TKIs：AZD 9291、CO 1686,1. Ranson M, et al. 2013 WCLC MO21.12. 2. Soria JC et al. 2013 WCLC O03.06.,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009,
18、 Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,八项随机研究确立EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性患者地位,无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说：对于EGFR突变患者TKI在RR、PFS比化疗具有显著优势但我们是否也应该注意到隐含的故事：目前的EGFR-TKI的RR、PFS是否达到了平台？EGFR-TKI疗效的决定因素在于EGFR驱动基因，耐药机制多样化，更广泛地抑制基因种类究竟会有多大价值？,二线治疗总结,2,1,一线初始化疗失败后,一线初始TKI治疗失败后,明确EGFR突变状态人群,EGFR状态未知腺癌人群,1,3,二线治疗TKI的选择,突变型尽早使用TKI；野生型化疗优选,使用TKI似乎获益更大,根据不同的耐药模式而定，继续使用TKI,特罗凯PFS较长并且不良反应比新一代TKI更轻,谢谢,
