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1、讲者简介：焦智民 安阳肿瘤医院内科主任 主任医师 安阳市抗癌协会 理事 河南省中西医结合肿瘤专委会 副主任委员 安阳医学会肿瘤内科学会 副主任委员 安阳市肿瘤康复及姑息治疗专委会 主任委员 原香港浸会大学 教授 原香港EQ医院肿瘤中心访问学者 河南省抗癌协会化疗专委会 委员 河南省抗癌协会胃癌专委会 委员电话：13903722970 03722232220Email: 18637212970 ,靶向治疗在非小细胞肺癌治疗进展,安阳肿瘤医院内科 焦智民电话：13903722970,NSCLC治疗发展及现状化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境,20年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效？,分子靶向时代个
2、体化治疗収展趋势迅猛,分子靶向后时代耐药后如何治疗？, 基因突发率 检测方法限制 可选药物（EGFR-tki/Crizotinib,分子靶向治疗耐药后对策？机制？,当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败）,ECOG1594,标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等特征为指导,新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量,已达到瓶颈，难以突破,以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤,Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapte
3、d from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,对NSCLC的认识,晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略：基于EGFR和ALK阳性,晚期NSCLC & PS 0-1,EFGR 基因突变& ALK 阴性 & 非鳞癌,EFGR基因突变 & ALK 阴性 & 鳞癌,Bevacizumab* 适合,Bevacizumab* 不适合,推荐紫杉醇/卡铂 + 贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/- 贝伐单抗,推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本
4、/顺铂 西妥昔单抗*,Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009,推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂 西妥昔单抗*,*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果目的,明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自
5、转移性或复发疾病诊断起),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,LCMC：733个样本，所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,有驱动基因患者的生存期：有 vs. 无靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,2014NCCN一线必须明确基因突变状况检测是趋势,一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略，鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况,N
6、CCN NSCLC Guideline 2014.v2.,2004年：EGFR基因突变的发现预示着NSCLC分子靶向治疗时代的到来,Lynch NEJM 2004; Paez Science 2004. AstraZeneca data on file.,NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群,迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究,Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究,NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲
7、研究,EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,所有初治晚期NSCLC患者都应接受EGFR突变检测,IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略原发性肺癌诊疗规范(2011年版),原发性肺癌诊疗规范(2011年版),Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJ
8、M 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 Wu YL, et al. 2013 ASCO,NA,EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线TKI治疗的临床研究,NA,Platinum based doublets (SATURN),Taxane/carboplatin (BMS099),Cisplatin/vinorelbine (FLEX),Bevacizumab triplet (updated adeno E4599),Cisplatin/gemcitabine (AVAIL),Cisplatin/gemcitabine (Scag
9、liotti, sq.),Cisplatin/gemcitabine (erlotinib study),Pemetrexed maintenance (non-sq. histology),Pemetrexed cisplatin (Scagliotti, non-sq.),Erlotinib (TORCH),Erlotinib (poor PS) (TOPICAL),Erlotinib maintenance (SATURN),Cetuximab triplet (BMS099),Cetuximab triplet (FLEX),Bevacizumab triplet (AVAIL),突变
10、患者一线使用EGFR-TKI中位生存期(月)超越既往研究结果,Gefitinib (NEJ002)Gefitinib (IPASS EGFR突变亚组),WJTOG 3405 .,EGFR突变患者（非鳞癌）治疗策略,在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI首选(1类证据)一线化疗时发现有EGFR突变：换用或加上EGFR-TKI,EGFRM+,NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.,埃克替尼正在开展的研究（ CONVINCE ）EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持,PD,R,4X培美曲塞+顺铂,凯美纳 125mg tid,培美曲塞维持,初治晚期B/NSCLC年龄18
11、-75岁预期生存 12周WHO PS 0-2可评价疗效EGFR19、21外显子突变,1:1,治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测,PD,PI：石远凯教授,目前已上市EGFR TKIs,吉非替尼厄洛替尼埃克替尼哪个更好 ？疗效、副反应、价格比较埃克替尼略有优势未来还有Afatinib、Dacomitinib等新一代EGFR TKIs药物,临床需要一个TKI的ECOG1594的研究!头对头比较EGFR-TKI疗效等,全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月Lancet Oncology online发表L
12、ancet Oncology 最新影响因子高达25.117，临床肿瘤领域排名第一,ICOGEN研究设计,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：主要终点PFS凯美纳组的中位PFS与吉非替尼组相似,0,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：主要终点PFS亚组分析凯美纳组较吉非替尼组有优势,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):95
13、3-61,ICOGEN：次要终点OS*凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：次要终点肿瘤缓解情况凯美纳组的ORR、DCR与吉非替尼组相似,患者 (%),Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：次要终点安全性凯美纳组药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼组,*P=0.0455,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 S
14、ep;14(10):953-61,ICOGEN：安全性凯美纳组腹泻发生率显著低于吉非替尼组,*P=0.0328,Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：探索性终点EGFR基因突变突变型亚组：凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似,凯美纳组的中位PFS数值上长于吉非替尼组 (7.8月 vs. 5.3月，P=0.3162),Shi YK , Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61,ICOGEN：研究结论,第一个头对头比较埃克替尼与吉非替尼二
15、、三线治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究。研究达到主要终点，证明凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼凯美纳组的总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似凯美纳的耐受性好于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼与吉非替尼相似，凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者,研究意义-第一次中国自主研发，由中国专家在中国患者中完成的临床研究发表在国际顶尖杂志,埃克替尼是中国第一个真正意义上自主研发的抗癌药,尽管ICOGEN 研究并未能为晚期NSCLC 患者的优化治疗提供突破性进展，但其仍不失为是肿瘤领域的一项里程碑式研究,从科学角
16、度上来说，埃克替尼是一个开创中国抗癌药研制新局面的精彩案例,比较三种EGFR-TKI药物经济学的研究,采用Markov决策树模型评价凯美纳、吉非替尼和厄洛替尼三种EGFR-TKIs类药物二线治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的经济性对象：一线化疗失败的晚期NSCLC患者三组均模拟口服给药直至疾病进展死亡比较三组临床疗效不良反应药物经济学：按照国家网站公布售价，以每个病人治疗1年的药物费用计算,凯美纳的日治疗费用比吉非替尼低28.5%凯美纳的日治疗费用比厄洛替尼低44.9%,凯美纳较其他EGFR-TKI日治疗费用最低,日治疗费用 (人民币元/
17、天),凯美纳的总治疗费用比吉非替尼低28.4%凯美纳的总治疗费用比厄洛替尼低44.8%,凯美纳较其他EGFR-TKI总治疗费用最低,总治疗费用 (人民币元/年),总成本=药品成本+不良反应成本,埃克替尼的成本效用比远远小于吉非替尼和厄洛替尼，是优选方案,成本-效用(元/QALY),凯美纳的成本效用比吉非替尼低28.8%凯美纳的成本效用比厄洛替尼低45.6%,每增加一个效用单位，吉非替尼与厄洛替尼所增加的成本不值得,我国药物经济学研究尚未公布成本-效用分析的阈值标准。世界卫生组织利用人均GDP与增量成本-效用比的关系将成本-效用研究结果分为三类：第一，ICUR1倍人均GDP为极具成本-效用第二，
18、人均GDPICUR3倍人均GDP为具有成本-效用第三，ICUR大于3倍人均GDP为不具有成本-效用,增量成本-效用值 (ICUR) (元/QALY),每增加一个效用单位，吉非替尼所增加的成本是人均GDP的405.8倍 (vs. 凯美纳)每增加一个效用单位，厄洛替尼所增加的成本是人均GDP的831.8倍 (vs. 凯美纳),2013年MIMS肺癌治疗指南（中国版）,MIMS恶性肿瘤用药指南 2013 UBM Medica,EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分,一线治疗：EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线首选治疗一线换药维持治疗：无论是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者还是
19、鳞癌患者，均可以在一线化疗后换用EGFR-TKI作为维持治疗二、三线治疗：EGFRT-TKI仍然是EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择对PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的标准治疗选择,NCCN NSCLC Guideline 2014.v2.,分子靶向药物的后时代- EGFR-TKI耐药策略,EGFR-TKI获得性耐药机制,T790M突变 - EGFR基因20号外显子，即酪氨酸激酶活化域的790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代,形成位阻效应，影响了EGFR-TKI预期靶点的结合c-MET扩增 - c-MET基因扩增激活ErbB3-p13k信号途径，使得肿瘤细胞可以绕过被抑制
20、的EGFR磷酸化激酶通路，通过细胞膜上的c-MET受体磷酸化激酶启动下游信号传导通路，从而逃避TKI药物的杀伤作用其他机制 肿瘤微环境改变，如上皮细胞-间质转化(EMT)等 EGFR旁路信号通路的激活,EGFR突变的获得性耐药基因图谱：发现越来越多,T 790M 62% HER2扩增 13% Met扩增 5% SCLC转化 3% 两个基因改变共存 4% PIK3CA、AKT1、 BRAF、ERBB2 、 KRAS、MEK1、 NRAS 0%,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.Yu H, Clin Ca
21、ncer Res，2013，Mar7,正在进行中的研究,晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理,研究人群,分组因素,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式,疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2,疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到 1,疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到 1,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,TKI继续治疗或再治疗的理论基础,Oxnard ,
22、Clin Cancer Res,2011,缓慢进展型局部进展型快速进展型,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,无进展生存率,总生存率,缓慢进展型OS： TKI显著化疗,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,NSCLC EGFR-TKI治疗失败,不同失败模式的临床治疗模式,快速进展疾病控制3个月与既往评估比较肿瘤负荷快速增加症状评分：2,缓慢进展疾病控制6个月与既往评估比较肿瘤负荷微小增加症状评分1,局部进展疾病控制3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分1,化疗,继续TKI,继
23、续TKI加局部干预,临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现（咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难）与一项转移灶相关的临床表现（如骨转移疼痛）组成，无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,1、EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者2、对EGFR TKIs耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。3、对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。4、表现为孤立进展的EGFR TK
24、Is继发耐药，建议在继续使用EGFR TKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。5、对EGFR TKIs获益、继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者，可再程考虑使用EGFR TKIs。6、对一种EGFR TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换第二种EGFR TKIs。,EGFR-TKIs耐药处理共识,新的靶向药物研究进展,第三代EGFR-TKI（CO-1686）：一种不可逆高度选择性 EGFR突变TKI的首次人体评估,Soria JC, et al. 2013 WCLC O03.06.,研究背景：CO-1686是一种口服共价TKI，以常见活化E
25、GFR突变和T790M为靶点 动物模型提示其血浆浓度超过200ng/ml 16h/d时的活性最大 研究方法：本研究是影响正在进行的首次人体剂量发现研究(3+3) 患者必须为EGFR突变型NSCLC，既往接受过EGFR-TKI治疗 所有患者必须在接受研究药物治疗前28天内进行肿瘤组织活检(中心EGFR基因分型),CO-1686：一种不可逆高度选择性 EGFR突变(活化与T790M)TKI的首次人体评估,900mg BID治疗可评估的T790M+患者缓解率达67%,9例患者中8例为CO-1686治疗前TKI快速进展,Soria JC, et al. 2013 WCLC O03.06.,中位PFS,
26、在评估的最高剂量900mg BID，4例T790M患者可评价疗效，其中3例PR，1例SD 1例在较低剂量组的患者也达到PR,Soria JC, et al. 2013 WCLC O03.06.,安全性,由CO-1686引起，发生率10%的不良事件 (N=56),发生率（%）,Soria JC, et al. 2013 WCLC O03.06.,结论,CO-1686治疗T790M+的EGFR突变型NSCLC患者耐受性、有效性良好，具有强烈的量效相关性针对CO-1686最佳剂量和成分的更多评价正在进行之中，以进一步探索其活性和耐受性是否优于目前的EGFR-TKI,Soria JC, et al.
27、2013 WCLC O03.06.,三代EGFR-TKI的区别,不可逆结合但对WT和T790M选择性差,不可逆结合对T790M选择性好,Icotinb(ConmanaTM), Betta,新一代ALK抑制剂LDK378：一项多中心I期研究,LDK378：一种新型，较crizotinib更具潜力的ALK-TKI研究终点：药代动力学，缓解率，不良事件基线特征：38%男性，中位年龄53岁；ECOG PS2研究结果：59例进入剂量递增阶段，确定MTD为750mg/d扩大队列由72例患者组成，接受MTD,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,ALK抑制剂LDK
28、378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,*根据RECIST1.0确认 (研究者评价)a：1例疗效未知；b：4例疗效未知*未经CRZ治疗组中1例uPR仍在治疗，其他uPR进展/停药CRZ=克唑替尼；uPR=未确认的PR,ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究,Shaw AT,
29、et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,*根据RECIST1.0确认 (研究者评价)a：1例疗效未知；b：4例疗效未知*未经CRZ治疗组中1例uPR仍在治疗，其他uPR进展/停药CRZ=克唑替尼；uPR=未确认的PR,ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,*750g/天未达到mPFS*57%丢失,ALK抑制剂LDK378治疗ALK阳性的晚期NSCLC的临床活性：一项多中心I期研究,结论：LDK378 400-750mg/d治疗ALK+NSCL
30、C具有较强的抗肿瘤活性既往接受过克唑替尼患者的ORR 57%既往未接受克唑替尼患者的ORR 60%中位PFS 8.6个月LDK378对CNS有活性最常见不良事件为恶心、腹泻、呕吐与乏力，绝大部分为1或2级在大多既往接受过克唑替尼治疗的患者中，LDK378有效，包括没有获得新ALK突变或扩增的患者,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,BRF113928中期结果：Dabrafenib治疗BRAF V600E突变阳性NSCLC的II期研究,NSCLC中BRAF V600E突变发生率2%，主要为腺癌基线特征：中位年龄69岁；男12例；白人17例；腺癌17例
31、；既往吸烟13例；既往2次治疗失败5例11例患者仍然接受治疗，6例停止治疗(5例因PD，1例因不良事件),*为可评估疗效人群，1例患者评估疗效前因严重过敏反应中止治疗cPR=确认的PR,5例确认缓解患者中2例进展者缓解持续29和49周其余3例缓解持续6+24+周,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,BRF113928中期结果：最初前20例患者最佳确认疗效病灶直径总和的最大减少,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,BRF113928中期结果：最初20例患者的最佳确认疗效,Planchard
32、 D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,BRF113928中期结果：不同疗效的治疗持续时间 (n=25),其中9例患者初始缓解，11例患者分析时已经PD,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,BRF113928中期结果：安全性数据,结论：对于BRAF V600突变阳性的复治NSCLC患者，Dabrafenib具有早期抗肿瘤活性，客观缓解率可达54%，最长缓解持续时间为49周，耐受性良好该研究达到最小缓解率指标(即前20例患者至少出现3例缓解)，因此可进入II期研究这是首次在NSCLC中报告的以BRAF作为治疗靶
33、点的临床证据,Planchard D, et al. 2013 ASCO Abstract 8009.,安全性与既往研究报告一致最常见为食欲下降，疲乏，无力，呼吸困难和恶心，多数为1级或2级3级别不良事件发生率29% (5例)1例患者出现4级严重不良事件 (出血),靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的地位日益突出EGFR-TKI是目前晚期NSCLC研究最透彻，数据最充分的一类靶向药物，已成为晚期NSCLC治疗重要的组成部分（一线，维持，二、三线）克唑替尼是近期发现的又一种靶向治疗药物，对ALK+及ROS1重排的晚期NSCLC疗效确切，已成为ALK+晚期NSCLC治疗的标准随着越来越多的肺癌驱动基因及相关靶点治疗药物不断被发现，肺癌的治疗已进入个体化治疗时代,总结,谢 谢,
