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1、CARDS十年，改变的力量从2014 ADA糖尿病指南看糖尿病血脂管理理念变迁,十年，能改变什么？糖尿病管理十年变迁,十年前,十年后,十年间，糖尿病血脂管理经历了怎样的变迁？,十年前（2004年）ADA糖尿病指南对血脂管理的推荐,DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004,十年后，2014年ADA糖尿病指南更新,大部分DM患者启动他汀超越胆固醇水平确诊CVD；40岁且伴1种CVD危险因素；,不推荐联合治疗降脂药联合应用并不比他汀单药治疗带来更多心血管获益，故不推荐；,弱化了对TG和HDL-C的推荐TG40mg/dL (女性50mg)
2、是可取的，首选生活方式干预但使用他汀使LDL-C达标仍是首选策略；,目标值更低无CVD者LDL-C100mg/dl(2.6mmol/l)有CVD者LDL-C70mg/dl(1.8mmol/l),Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014,UKPDS研究首次揭示了糖尿病大血管并发症首要元凶： LDL-C,Turner RC. et al BMJ 1998;316:823-828.,调整多种危险因素后，危险因素与CHD风险相关性排序,LDL：No.1,HDL：No.2,2013 ADA年会 公布最新研究，进一步证实了LDL-C在糖尿病CH
3、D发病中的重要意义,ADA 2013, Poster 1425,选取2009-2010年美国全国健康与营养调查（NHANES）中的糖尿病人群（年龄40岁，平均LDL-C 101mg/dl，25.7%有CHD病史），采用基于Framingham 风险方程的Markov CHD风险模型，估计在LDL-C水平增加5%、10%或15%情况下的CHD事件数量。CHD事件包括致死性和非致死性心肌梗死和心绞痛,LDL-C微量增加即导致T2DM患者CHD风险增加,5年和10年内总CHD事件发生率增加的百分比（%）,这意味着，年龄40岁的美国DM人群LDL-C增高15%，则10年内分别增加108,363例非致死
4、性CHD和12,040例致死性CHD病例,LDL-C水平增加百分比,ADA 2013, Poster 1425,指南十年变迁，改变了什么？,胆固醇管理得到高度重视，治疗理念不断提升：,管理胆固醇水平,降低CVD总体风险,十年经典，持续推动DM胆固醇管理理念不断进步,唯一专门在糖尿病患者中进行的他汀临床终点研究-CARDS,CARDS：时代背景,DM高CVD风险和不断上升的死亡率呼唤更有效的CVD一级预防;,1,2,3,当时的DM血脂管理指南强调LDL-C升高时使用他汀，而事实上很多DM患者LDL-C常常无显著增高;,DM患者的血糖和血压管理倍受重视，而是否需要降脂治疗，学术界充满困惑。,CAR
5、DS从一开始就充满了创新,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇.,CARDS 研究设计,入选患者:在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:
6、201-211.,2838 患者,阿托伐他汀 10 mg/ 天,安慰剂,304个主要终点事件,随机分组前6周安慰剂基线期,安慰剂,阿托伐他汀显著降低TC和 LDL-C 水平,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,平均降至2.1mmol/L (80mg/dl),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,主要终点：首次发生主要心血管事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括
7、无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,阿托伐他汀显著降低DM患者主要CV事件,阿托伐他汀显著降低DM患者的卒中事件,G. A. Hitman,et al. Diabet. Med. 24, 13131321 (2007),卒中累积风险比（%）,阿托伐他汀,安慰剂,随机时间（年）,48%P=0.016,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,DM患者使用阿托伐他汀普遍获益，与基线LDL-C水平无关,CARDS研究结论,结论一,结论二,基线L
8、DL-C无明显升高的DM患者使用阿托伐他汀治疗显著降低了CVD事件,获益与基线LDL-C水平无关,CARDS对当时的血脂管理理念提出挑战,挑战一：DM患者启动他汀治疗是否需要特定LDL-C阈值？挑战二：当时指南中2.6mmol/L的LDL-C治疗目标是否可以更低？,DM患者启动他汀治疗是否需要特定LDL-C阈值？,针对挑战一的进一步探索,ASCOT-DM亚组：再次针对基线LDL-C无显著增高的DM合并高血压人群,入选患者:高血压+2型糖尿病3+CVD危险因素无冠心病病史TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL) 且 TGs 4.5 mmol/L (400 mg/dL)40-79岁,阿托
9、伐他汀 10 mg/ 天,安慰剂,2532 患者,主要终点：总心血管事件和手术，包括心血管死亡、非致死性MI（症状性或静息性）、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛、威胁生命的心律失常、非致死性心衰、非致死性卒中、外周动脉疾病、视网膜血管血栓、血管重建、短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性缺血性神经功能缺损。,Diabetes Care 28:11511157, 2005,23%P=0.036,安慰剂,阿托伐他汀,Diabetes Care 28:11511157, 2005,结果：阿托伐他汀显著降低了DM合并高血压患者的心血管事件,总心血管事件和手术（%）,2008 CTT荟萃分析：专门针对糖尿病
10、患者的降胆固醇治疗分析,入选14项他汀研究，共18,686例糖尿病患者数据 平均随访4.3年主要终点：LDL-C每降低1.0mmol/L对主要血管事件的影响，主要血管事件定义为心梗梗死或冠心病死亡、卒中、冠脉血管重建,Lancet 2008; 371: 117-125,结果：他汀治疗显著降低DM患者的主要血管事件,主要冠脉事件,22%P0.0001,冠脉血管重建,25%P0.0001,卒中,21%P=0.0002,主要血管事件,21%P0.0001,LDL-C每降低1mmol/L,Lancet 2008; 371: 117-125,2008 CTT荟萃分析： 他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无
11、关,Lancet 2008; 371: 117-125,TC,LDL-C,HDL-C,TG,LDL/HDL,无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。 Dr. Colin Baigent (CTT协作组成员，牛津大学),Lancet 2008; 371: 117-125,糖尿病类型,性别,年龄,是否降压治疗,BMI,收缩压,舒张压,吸烟状况,eGFR,CV风险,2008 CTT荟萃分析： 多种类型糖尿病患者均可从他汀治疗中获益,十年探索推动了指南更新：大部分DM患者启动
12、他汀无需考虑LDL-C,合并CVD者；无CVD，年龄40岁，合并1个以上RF*,* RF包括血脂紊乱、高血压、吸烟、蛋白尿、早发CVD家族史,以降低大血管事件为最终目标，下列DM患者无论基线LDL-C应立即启动他汀,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 2013 中国糖尿病管理指南（征求意见稿）,2013中国2型糖尿病防治指南同样做出了上述推荐,DM患者他汀目标值是否可以更低？,针对挑战二的进一步探索,他汀一级预防研究显示：LDL-C降低更多，事件更低,J Am Coll Cardiol 2004;43:21426,TNT-DM
13、亚组：强化阿托伐他汀治疗使LDL-C降低更多能否获益更多？,入选患者,全球256个中心；确诊CHD患者；伴有糖尿病,n1,501,阿托伐他汀 80mg/d(n=748),阿托伐他汀 10mg/天(n=753),随访4.9年,主要终点:首次发生主要心血管事件（冠心病死亡，非致死性、非操作相关性心肌梗塞，心脏骤停复苏，致死性或非致死性卒中）的时间,Shepherd J, et al. Diavetes Care. 2006;29:1220-1226,TNT-DM亚组：阿托伐他汀积极治疗，LDL-C降低更多，获益更显著,HR: 0.75 (95% CI 0.58, 0.97)P=0.026,阿托伐他
14、汀 10 mg LDL-C：96.798.6mg/dl(2.56mmol/L),阿托伐他汀 80 mg LDL-C：95.6 77mg/dl(2.0mmol/L),0.20,0.10,0.15,0.05,0,0,1,2,3,4,5,6,时间(年),主要终点事件发生率,Shepherd J, et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226,25%P=0.026,合并CVD者LDL-C目标：1.8mmo/L(70mg/dl),无CVD者LDL-C目标：2.6mmo/L(100mg/dl),十年探索推动了指南更新： LDL-C目标值更低,以降低大血管事件为最终目标，D
15、M患者应使用他汀降LDL-C达标,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 2013 中国糖尿病管理指南（征求意见稿）,2013中国2型糖尿病防治指南同样做出了上述推荐,扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压,他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,200
16、5TNTIDEAL,稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益,2006,SPARCL,卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险,2009,ARMYDA-RECAPTURENAPLES II,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,CARDS和其他研究一起奠定了他汀降低CVD事件的基石地位,对于糖尿病患者，他汀不是单纯降脂药物，而是降低大血管事件的基础用药,降胆固醇,稳定/逆转斑块,降低ASCVD,指南十年变迁，改变了什么？,对甘油三酯（TG）认识的更加客观：,高TG积极药物干预,高TG弱化药物干预积极生活方式干预,十年间对甘油三酯（TG）认识的更加客观,2004 ADA指南,脂质管理旨在降低
17、LDL-C、升高HDL-C和降低TG，以降低2型糖尿病患者的大血管病变和死亡风险，尤其在之前有CVD的患者中。使用烟酸降低TG和升高HDL-C可降低已存在CVD、低HDL-C和正常LDL-C患者的心血管事件风险,2014 ADA指南,高TG应通过饮食和生活方式干预来解决严重高TG（1000mg/dl）应立即使用药物治疗（纤维酸衍生物，烟酸，或鱼油）以降低急性胰腺炎风险如果无严重高TG，靶向治疗HDL-C和TG缺乏强有力证据,DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004Diabetes Care Volume 37, Supplemen
18、t 1, January 2014,十年前：积极药物治疗,十年后：弱化药物治疗,JAMA. 2009;302(18):1993-2000.,进一步调整的危险因素包括：年龄、收缩压、吸烟、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如评估TG与CHD的关系时，调整HDL-C和Non-HDL-C）,Non-HDL-C,HDL-C,TG,仅调整年龄和性别,进一步调整多个危险因素,平均水平,平均水平,平均水平,CHD风险,CHD风险,CHD风险,大规模人群汇总分析：调整多种危险因素，TG与CHD风险不相关,(68项长期前瞻性研究, N =302,430),ACCORD： 非诺贝特与安慰剂相比未能更多降低心血管
19、事件,ACCORD 入选5518名心血管高危的2型糖尿病患者，随机分为辛伐他汀+非诺贝特治疗组（非诺贝特组）和辛伐他汀+安慰剂治疗组（安慰剂组），主要终点为首次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管事件死亡。平均随访4.7年,N Engl J Med 2010; 362:1563-1574,AIM-HIGH：烟酸治疗未能带来CV获益,入选3414例稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。,累积主要终点事件患者百分
20、比（%）,血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62,烟酸+他汀,安慰剂+他汀,P=0.79,主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建,N Engl J Med 2011;365:2255-67.,年,HPS2-THRIVE：缓释烟酸/拉罗匹仑治疗未能降低主要血管事件,HPS2-THRIVE入选25,673例心血管高危患者，其中包括10,932名中国患者及8,299名2型糖尿病的患者。受试者均接受辛伐他汀40 mg/d治疗，必要时加用依折麦布，使总胆固醇达标(135 mg/dl)
21、，随机分组给予2 g/d缓释型烟酸+40 mg拉罗皮仑或安慰剂；主要终点为主要心血管事件（冠心病死亡、非致命性MI、中风或冠脉血管重建）,European Heart Journal (2013) 34, 12791291,事件率（%）,随访时间（年）,安慰剂缓释烟酸/拉罗匹仑,HPS2-THRIVE：缓释烟酸/拉罗匹仑治疗增加了多种不良事件风险,European Heart Journal (2013) 34, 12791291,糖尿病并发症,新发糖尿病,感染,胃肠道不良事件,骨骼肌不良事件,心衰,出血,皮肤不良事件,患者百分比（%）,中国人群肌病的发生率高于欧洲人群四倍,安慰剂,缓释烟酸/
22、拉罗匹仑,十年探索推动了指南更新：弱化了高TG的药物治疗干预,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014,高TG应通过饮食和生活方式干预来解决严重高TG（1000mg/dl）应立即使用药物治疗（纤维酸衍生物，烟酸，或鱼油）以降低急性胰腺炎风险如果无严重高TG，靶向治疗HDL-C和TG缺乏强有力证据,十年探索推动了指南更新：他汀治疗（而非其他降脂治疗）越来越被重视,以降低大血管事件为最终目标，DM患者首选他汀类药物的靶向降LDL-C治疗,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 201
23、4 2013 中国糖尿病管理指南（征求意见稿）,2013中国2型糖尿病防治指南同样做出了上述推荐,靶向降LDL-C的他汀治疗是首选策略联合治疗未显示比单独他汀治疗能带来额外获益，因此不常规推荐联合治疗,CARDS十年，推动指南不断前进,胆固醇管理得到高度重视，治疗理念不断提升：他汀治疗在糖尿病患者必不可少：对甘油三酯（TG）认识的更加客观：,管理血脂水平达标,管理CVD总体风险,不仅降低LDL-C,更是降低大血管事件,积极药物干预,弱化药物干预积极生活方式干预,他汀和降糖、降压药一起成为糖尿病管理的三大基石药物,降糖药,降压药,他汀,守卫DM患者微血管和大血管健康改善DM患者近远期预后,Thanks,
