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1、1,认知功能的源起、脑内机制与障碍药物康复,中国康复研究中心 朱镛连,2,认知的概念,它是人脑的高级机能它一般涉及到人脑的感知、学习、记忆、语言、思维和推理判断等在障碍学上应与正常老龄时的记忆障碍等有别获得性的认知功能全面障碍则成为痴呆，可有多种原因，进行性且多为不可逆性,3,脑认知功能的源起（1）,万千世界塑造了人脑的认知功能，人脑的认知功能创造了万千世界哲学家：存在决定意识，大脑是人在自然界长期发展的结果巴甫洛夫：人是一个统一整体，人与外界环境也是一个统一整体，外界事物是可以影响脑的活动,4,认知功能的源起(2),大千世界塑造人脑 哲学家的话 ICMS测定脑皮质图 盲人以手触摸诵读盲文 感
2、觉信息 弦乐器演奏者 运动性操作,5,认知功能的源起(3),人脑是认知功能获得的物质基础 大鼠技巧训练后脑结构上的变化 突触增多 实验证明 以往学习的重复并不使脑皮质图有所 改变，只有新的技巧，事物的获得才能驱使脑 皮质图改变，塑造脑皮质，产生新的功能 人类个体成长过程 需要不断的更新，学习，使 用，易到难，简到繁，新的代替旧的，才能推 陈出新,6,认知功能的源起(4),人脑是认知功能获得的物质基础 人脑皮质结构的不同取决于该皮质的使用，任务，神经元 的结构不全是一样, 躯干，手指与缘上回皮质结构的不同 学习,训练,使用，运用使脑组织结构 改变，功能上起到 改变。功能上的改变也就是不同认知功能
3、产生的过程，这 是 源起 可以推想伟人，科学家，有成就的人， 理论上他们脑的结 构应是有别于一般人的,7,脑认知功能的源起-使用依赖性,从感觉方面来的：盲人诵读盲字，以手触摸诵读。触摸手的皮质代表区就增大，而没有触摸手的代表区照归未见改变在猴，刺激它的掌心，刺激前后以皮质内微电刺激（ICMS）记录皮质图，发现刺激后手掌的皮质图迅速明显扩大切除一个或多个手指时，所剩手指的皮质代表区就扩大 。如果将两个手指缝在一起，皮质代表区就成为一个。人出生后以蹼相连手指，皮质代表区是合在一起的，以手术分开则皮质代表区也就分开,8,使用依赖性,从运动活动上说Nudo(2001) 给松鼠猴以ICMS绘制运动皮质图
4、。将猴分为二组，一组以手指钳取食物；一组以手和腕摄取食物，后再测皮质图发现手指钳取食物组较手和腕摄取食物者为大在人-弦乐器演奏者，左手指的皮质图较右手为大，其中左小指皮质图最小,9,感觉运动皮质图的迅速改变,10,使用依赖性,无论是感觉上或运动上的活动都可以使脑的神经元活动改变，活动上的增和减，都能影响脑功能改变和重组，以应答对外界环境的反应，这是脑的活动使用依赖性，由此就可塑造认知在大鼠同一种类的训练并不引起运动皮质功能的改变和重组。以往学习的重复，对皮质代表区也没有影响，只有新的运动技巧的获得才是驱使运动皮质改变和塑造功能的作用者使用依赖性，有待于发展成为技巧-依赖性,11,脑认知功能的源
5、起技巧-依赖性,Nudo(2002) 松鼠猴抓取作业试验。一组由最小洞穴中取出小球，一组由大的洞穴中取物。前者手指，前臂活动增多，不断要调整，协调活动，速度也不断加快，难度较大。后者操作简单，虽然手指屈曲总数在两组中配对，但在皮质图上前者明显扩大，后者没有改变。此例已不单是使用依赖性，而是一种技巧-依赖性。由此认知功能塑造后才能得到发展,12,脑的技巧-依赖性,在脑中神经细胞的树突分枝复杂性是由该地区脑所能完成的任务和性质来决定的在脑中躯体和手指的感觉运动皮质代表区相比，手代表区由于使用信息多，代表区的结构要较躯体代表区复杂。但如与顶叶缘上回相比，由于该区承担较多的认知功能，其结构又较手区复杂
6、,13,脑认知功能的源起经验-依赖性,Kleim(2002) 在大鼠技巧训练后从鼠脑的运动代表区腕、手部分切除一块脑组织做电镜观察，发现在训练有素大鼠，涉及到腕、手指的皮质运动区时，每个神经元的突触数较未训练者为多，证实作为运动功能的经验可引起运动皮质的形态改变我国黄如训教授博士研究生发现，在大鼠人工造成偏瘫后，按穴位进行针刺治疗，在后期发现鼠脑内神经元突触数增多，功能增强，各部联系增多，促使代偿功能形成。突触素(synaptophysin)在功能恢复中起重要作用,14,脑的经验-依赖性,一个技巧性强、灵活性高、高水平的职业打字员，脑中的手指代表区与躯体代表区的神经元结构上会有很大的不同一个售
7、货员的手指与躯体代表区神经元结构会无多大差别，因为职业对二者无特殊要求,15,脑的经验-依赖性,在我国残疾人-音乐演出指挥家、残疾人运动家、残疾人表演家无不在原有失去功能下，经过学习训练、刻苦的锻炼后完成脑的功能重组，塑造完成新的认知功能，这也是脑的经验-依赖性的表现之一由Golgi染色观察树突分支或使用电镜观察突触数和大小，在鼠发现技巧熟练与非技巧状态相比，突触数在前者在8天训练中增加20%，而发生皮质图改变,16,17,脑的认知产生-小结,研究表明躯体和肢体脑皮质代表区决定于该部位的活动和使用程度活动、使用，技巧性、创新性使用，结构上可使正常或损伤后的脑神经细胞树突、轴束发芽，新突触形成；
8、代谢、血流改变；生理上就建立新的反应模式，功能上的再组织，一种新的认知功能出现,18,躯体、手与认知功能所引起皮质代表区结构比较,19,认知功能的神经基础-简介(1),认知是脑的高级机能，它取决于大脑皮质和皮质下结构和边缘系统的整合性。经常，高级认知功能并不定位于脑的任何特殊部位，其反应出来的病理异常是弥散性的由于脑的功能有定位性，特定部位如梗死、出血或肿瘤可引起预料的认知功能缺失，如果病变多发或弥散则可发生全面性的认知障碍，即痴呆,20,Papez/(1937)环（内侧边缘环路）示意图,简介(2)-以记忆为例，神经机制为,21,Livengston(1971)环路（基底外侧边缘环路）示意图,
9、22,额叶与认知,额叶是人脑最晚发生的，被称为文明器官(organ of civilization)与失语、失写有关额前皮质在计划与运动活动的执行上起主要作用，抑制外界刺激并组织短时记忆额眶部广泛地与边缘系统、嗅皮质、海马、杏仁连接，在与额前皮质一起是对组织复杂行为与高度特异化的学习、记忆有特殊功能的部位，病损时，可有淡漠-被动，失去注意，缺少兴趣行为。病人无始动力，最主要的异常是失注意，坚持不能和言语上的持续,23,颞叶与认知,海马与记忆学习有关，在与其他认知型式障碍关系上是不成比例地严重，外显性记忆受损，双侧病损更重听皮质联合区损害引起复杂听顺序再识认，如对词语和音乐，不论左或右病变均可引
10、发失乐歌病左侧病变产生词语失认和感觉性失语右侧病变引发非语词记忆功能障碍,24,颞叶与认知,颞叶海马病变大小与记忆严重度有关单颞叶外侧新皮质病变就可有记忆障碍左颞外侧新皮质病变就可产生故事回忆，词回忆，图片名称或真实物体名称回忆障碍右颞中外侧病损损害了，复杂的几何图形回忆，人面再认和不熟悉音调再认等颞叶新皮质的病变就足以影响学习，记忆作业。右半球海马与空间学习，记忆有关,25,丘脑与认知,丘脑是所有感官信息总汇之地，由此再向各有关大脑皮质投射，故在认知功能上起重要作用丘脑前核如Papez环路所示，该系统与记忆、情感和自我保护、本能及种族繁衍有关丘脑背内侧核通过丘脑下部与额叶皮质和前核联系，与前
11、额叶皮质间有大量神经纤维相连，它与行为、记忆和智能有关,26,丘脑与认知,单侧丘脑与双侧丘脑病变均可发生遗忘症，可为顺行性和逆行性，前者为不完全性左丘脑损害导致词语性资料的记忆损害，丘脑性失语症右丘脑病变则产生非词语性资料特异性记忆损害。疏忽症（neglect），顺行性遗忘不易完全恢复丘脑性逆行性遗忘常较严重，其特征为完全性遗忘，对病前数小时、数周内生活事件遗忘，失去时间坐标，对个人所经历的年代顺序混乱。逆行性遗忘常数周内消退,27,认知障碍种种,有数十种疾病可有认知障碍，其中以老年性痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）为多见老年性痴呆是全面性认知功能障碍，至今仍无特殊性治疗，我国似以南方为多。V
12、D在北方患病率高，可能与钠离子摄入（含盐）多有关，钠离子多易贮水，与血压增高有一定联系。认知障碍可为全面性或为局部（局灶性）性，在治疗上较AD有一定程度收效,28,全面认知障碍与痴呆,以AD为例严重痴呆，它是以影响病人的社会行为和工作、记忆、语言表达、学习、空间结构、识别能力、视认知、情感、抽象思维等都可受到不同程度的损害记忆上，近记忆影响大，远记忆力可维持一个长时不变人格改变明显，可有不恰当、粗野或生硬行为；性趣下降，每天任务不能实行；社会活动不能参与，紧急事务不能处理；言词夸大、缺乏分寸；情绪易变、焦虑、疑病、抑郁或偏执。抽象思维、判断、语言（失语症）、运用作业执行（失用）和感知觉等障碍,
13、29,全面认知障碍与痴呆,以AD为例体征上多见，易变，可见许多原始反射，大多数呈反映额叶功能广泛受损。如击眉间反射、吸吮反射、下颏反射、掌心下颏反射、强握反射等均可阳性运动上表现为背屈、帕金森病样体位、动作缓慢、共济失调、震颤、舞蹈单侧或两侧的痉挛状态或中枢性轻瘫，可有失语、语音障碍与构音障碍等,30,由局灶病变引起的认知障碍及其类型,局灶性脑病变所引发的认知缺失,言语,31,认知功能与药物,能促进认知功能的一些药物能减损认知功能的一些药物,32,能促进认知功能的一些药物,乙酰胆碱类：卡巴拉丁、多奈哌齐、石杉碱甲、加 兰他命、胞二磷胆碱等多巴胺激动剂：金刚烷胺、溴隐亭、培高利特甲磺酸盐、普拉克
14、索、罗匹尼罗兴奋剂：哌醋甲酯、安非他命（苯丙胺）兴奋性氨基酸拮抗剂：美金刚,33,能促进认知功能的一些药物,麦角碱类药物：尼麦角林、舒脑宁（依苏佳林）、培磊能、活血素、喜德镇等钙离子拮抗剂：尼莫地平活血改善脑功能药物：脑复康（吡拉西坦）、阿尼西坦、银杏叶制剂、阿米三嗪/萝巴新、艾地苯醌、人参等,34,卡巴拉丁（Rivastigmine,Exelon,艾斯能）,是一种可逆的唯一的对海马和大脑皮质有特殊性氨基甲酸酯胆碱酯酶抑制剂FDA已批准用于治疗AD型痴呆的认知障碍人脑中乙酰胆碱酯酶有两个亚型，G1和G4，AD时脑中G1占优势，本制剂对G1有选择性作用，即优先抑制AD患者的优势亚型而收效可口服，
15、开始1.5mg，每天2次，与饮食共进，如反应良好。2周后可增至3mg，每天2次，逐步加量。2周后可调整至最大6mg，每天2次，即常用量不良反应为恶心、呕吐、腹泻、绞痛，还可有高血压、心律不齐、眩晕、震颤、攻击性等，胃肠道症状，常为撤药原因,35,多奈哌齐（Donepezil,Aricept 安理申）,是哌啶的衍生物，一个CNS非竞争性，可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对AD有高度选择性。它对肝脏无毒性，FDA（1977）批准用于治疗AD记忆丧失和认知障碍。在AD时起效时间在用药3周后。对TBI后的长时记忆，情绪记分，日常生活活动、社会、兴趣等均有改进可口服，在AD时，5mg睡前服，4-6周可增加到1
16、0mg，此时可有较大作用不良反应为胆碱能性的胃肠道症状，可降低癫痫发作阈，发生膀胱出口阻塞，减少心跳等，肝、肾患者、老年患者毋需改变剂量,36,金刚烷胺（Amantadine）,是一种三环水溶液胺盐，口服吸收迅速，但不代谢，可分布于所有组织中包括CNS，它可使脑中神经元释放DA，并延迟神经元的DA再摄取，并可阻滞NMDA通道，在脑损伤后头几小时起到保护神经作用。临床上可使TBI或卒中后患者神志更敏锐活跃，在TBI后不管是否有弥漫性轴束损伤，在3个月内应用有一致性，迅速改善功能。对颅内动、静脉畸形出血后的认知功能缺失、共济失调、构音障碍，在与溴隐亭5mg，每天2次共用均有改进。可口服0.1g*2
17、/d或0.1g*3/d，再大剂量易引起发作不良反应有失眠、厌食、幻觉、攻击性、谵妄、抑郁、降低发作阈，皮肤网状青紫，突然停药可引发抗精神病药物恶性综合征,37,溴隐亭（Bromocriptine）,一种DA受体激动剂 ，DA是泌乳素抑制因子，因而除可治疗PD外，还可治疗垂体微腺瘤和闭经溢乳综合征。对严重病期4周余的TBI病人双盲安慰剂对照治疗显示，代表前额叶功能的几种作业均有进步，尚可改善记忆、言词和学习可口服，由小剂量1.25mg，每天1-2次开始逐渐加量，最大可至10-15mg/d，分2-3次服不良反应有胃肠不适、运动障碍、直立性低血压等,38,美金刚（memantine）,一种电压依赖性
18、，中等程度亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高，谷氨酸能性神经递质功能障碍后可引起神经退行性痴呆，并呈进展性，故可用于治疗AD型痴呆可口服，第一周5mg/次/d；第二周5mg/次，一日2次；第三周早上服10mg，晚上服5mg；第四周后，10mg/次，每日2次不良反应有幻觉、意识错乱、头晕、肌张力增高、呕吐、性欲增加。严重肾、肝功能不全者不用，癫痫、心梗、不易控制高血压患者慎用。避免与作用机制相同药物，如金刚烷胺、右美沙芬等同时使用,39,石杉碱甲（Huperzine A ,哈伯因）,是由植物千层塔中提取的纯天然，高选择，可逆性胆碱酯酶抑制剂。生物活性高，脂溶性，可通
19、过BBB入脑，分布于大脑皮质、海马等与学习、记忆有关脑区。低剂量而抑制胆碱酯酶，使突触间隙中Ach明显升高而收效。1990年我国卫生部批准作临床试验后证明可改善痴呆患者痴呆症状可口服，剂量100-200ug/d，分2-3次服，日剂量不超过450ug，平均为300ug不良反应为头晕、恶心、胃肠道不适，发生率极少,40,加兰他敏（Galantamine）,有抑制乙酰胆碱酯酶和调节胆碱受体作用，对改善，轻、中度AD和VD（血管性痴呆）患者的认知功能和ADL有效初始剂量4mg，每日二次与早晚餐同时服用共4周，如耐药好，可增至8mg，每日二次，共4周，如患者仍能耐受，可继续增至12mg，每日二次，最大剂
20、量24mg/d，轻度肾或肝功能损害者，最大剂量每日16mg，如停药过3天，应由低剂量开始，逐渐增至现用剂量不良反应：胃肠道反应、眩晕、疲劳、体重减轻、室上性传导异常、癫痫、哮喘、慢性阻塞性肺病，有胃肠出血病史、膀胱出口阻塞的病人慎用,41,哌甲酯（Methylphenidate,利他林）,为间接性拟交感性中枢兴奋剂，认为它能阻滞DA和NE再摄取使突触间隙浓度增加而显作用，对正常人能改进空间工作记忆，对儿童的注意缺失活动过多障碍有效，主要是阻滞了该病的超量的自身受体（autoreceptor），对发作睡病伴猝倒病者亦可收效口服剂量10-20mg/d，分二次服，最大剂量成人不超过60mg/d，饭前
21、30-45min服用，4岁以上儿童5-10mg，每天1-2次不良反应为剂量依赖性，减量后消失，儿童可有失眠、胃纳差、胃痛、头痛、眩晕、抽搐、焦虑、流涎、皮疹和转氨酶升高,42,阿米三嗪30mg/萝巴新10mg （Almitrine/Raubasine）,含有二种成分，阿米三嗪和萝巴新，前者能增加肺泡-毛细血管气体交换率，从而提高动脉中血氧浓度，后者可提高血管功能不全者脑细胞内线粒体吸收控制率，增加大脑供氧，改善受损细胞功能。故本药能提高动脉中血氧含量而广泛应用于临床。对老年人认知和大脑功能不全引起的智力损害，如失忆和注意力减退，TBI后综合征均可收到疗效口服一次一片（40mg），一日二次不良反
22、应：长期服用一年以上者可能出现体重下降和周围神经病，如下肢感觉异常，应停药。还可有恶心、上腹烧灼感、消化不良等，不与单胺氧化酶抑制剂合用,43,人参（Ginseng）,在我国传统医学上已应用多年，主要成分为人参皂甙，一种高丽参提取物称G115，常被用作为临床研究的标准制剂。不同的人参皂甙，不同浓度有不同的药理作用。人参被认为是通过中枢内分泌改变而影响CNS，作用在下丘脑或垂体单胺递质DA、NE和5-HT，具有抑制和兴奋两种作用研究证实G115与安慰剂对照，呈现心算较安慰剂有明显超越。在健康志愿者随机双盲安慰剂对照，人参在反应时与增快抽象思维上亦较好，在与银杏叶制剂联合应用可改进记忆指数质量，表
23、现在即刻和延缓字词回忆等上。另一类似试验在记忆指数质量和操作上有剂量依赖性改进，改进是人参还是银杏引起？并不清楚,44,人参（Ginseng）,单独人参制剂对健康人的心境和认知操作上的研究，用G115 200mg、400mg与600mg或配对的安慰剂，最显著结果是用400mg人参后，所有记忆指数质量上都有显著进步，增强限于立即和延缓字词的回忆和延迟认图和认字词上。因而人参的作用是在对学习或重获信息方面有所增强。另一研究发现人参对认知、躯体症状，抑郁和焦虑有阳性作用不良反应：人参是相对安全的，可有失眠、神经质、高血压、欣慰感。滥用人参综合征是指高血压合并神经质、不眠、皮疹、水肿和晨间腹泻。在平均
24、3g/d时，有些人可有人格分裂、精神错乱感觉、欣快、攻击行为与失眠。人参与华法令共用减少华法令作用，人参酒精提取液有一例发生大脑动脉炎,45,能减损认知功能的一些药物,苯二氮卓类（BZDs）能降低不同部位脑的兴奋性，特别是边缘系统和网状活化系统而影响认知功能它能使脑中抑制性神经递质GABA作用增强，使记忆巩固过程（长时程增强）减弱高剂量BZDs，由于镇静作用而降低认知功能，这种反应与剂量有关，在撤药时易引起急性颤妄,46,苯二氮卓类（BZDs）,劳拉西泮在健康志愿者试用时严重影响记忆力，但在立即回忆试验上与安慰剂者比较无差别。在延缓回忆作业上有显著性恶化三唑仑（triazolam）用于治疗失眠
25、症，可伴有旅行者失忆症，年长者痴呆，夜间饮酒作乐者失忆某些BZDs，特别是较大脂溶性者在影响认知上更为恶化,47,抗精神病药物（Neuroleptics）,第一代抗精神病药物有氟奋乃静、氟哌啶醇、氯丙嗪等，第二代抗精神病药物有利培酮（risperdon）、奥氮平（clanzapine）、喹硫平（quetiapine）和氯氮平（clozapine）抗精神病药物影响许多不同神经递质，包括DA、5-HT和Ach，因而发生许多其他目的性外的现象,48,抗精神病药物,虽然它们对精神分裂症病人改善认知功能，但在有些病人可影响认知功能。氯氮平、奥氮平、利培酮与氟哌啶醇可以改善精神分裂症与精神分裂症情绪障碍的神经认知功能，即注意、记忆、执行和运动功能。奥氮平、氟哌啶醇对健康年长者在与安慰剂相比时明显影响注意、记忆和精神运动性功能大量资料证实第二代抗精神病药物在影响认知功能较第一代为好,49,Thank you !,
