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1、肿瘤患者粒缺伴发热的治疗策略,2,主要内容,中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治疗策略及诊疗流程以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖G+和G-细菌亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量,G-菌菌血症是导致中性粒细胞缺乏患者死亡的最重要危险因素之一,对美国1995-2000年115家医疗中心41,779例中性粒细胞缺乏伴发热成人住院患者死亡率的多元回归分析,Kuderer NM et al:本研究目的旨在进一步明确在中性粒细胞缺乏伴发热(FN)的癌症患者中的死亡率、住院时间(LOS)、费用和相关危险因素。数据来自1995-2000年美国115
2、家医疗中心中41,779例伴FN的成人住院患者。主要研究结果包括死亡率、LOS和每例次花费,未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺患者死亡率,Lin MY et al：一项回顾性队列研究，纳入了2001-2005年美国一家大型都市医院中1523例由单一细菌引起的血流感染患者。采用多变量回归分析评估延迟有效抗生素治疗对死亡率的影响。983例次(64.5%)菌血症在血培养24h内接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血症为延迟有效抗生素治疗,未及时使用有效抗生素 vs 及时使用有效抗生素死亡率增加18倍,5,主要内容,中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治疗策略及诊
3、疗流程以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖G+和G-细菌亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量,粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,治疗调整,治疗终点,临床评估MASCC评估,根据风险评估，确定初始抗细菌治疗给药方案,根据病情进展和微生物学检查结果调整初始给药方案,根据ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,MASCC:多国癌症支持治疗学会评分系统；ANC：中性粒细胞绝对计数,粒缺伴发热的患者评估,重
4、度感染风险评估实验室检查及细菌培养,粒缺伴发热患者重度感染风险评估,粒缺伴发热患者应进行重度感染并发症风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,临床评估,MASCC评估,根据风险评估确定：给药方式：口服或静脉给药给药地点：院外治疗或入院治疗治疗持续时间,经验性抗细菌治疗,临床重度感染风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗低风险患者：MASC
5、C评分21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,早期评估的实验室检查及细菌培养,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位血培养患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e5
6、6e93,粒缺伴发热肿瘤患者的抗细菌治疗,粒缺患者感染常见致病菌,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,G-杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌,05-08年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主，其中大肠埃希菌为第一位致病菌,一项自2005-2008年对苏州大学附属第一医院血液科1770例医院感染患者的统计分析，共检出病原菌562株,王秀丽等.中华医院感染学杂志.2010;20(11):1589-1591,大肠埃希菌 22.2%肺炎克雷伯菌 13.0%鲍曼不动杆菌 9.1
7、%铜绿假单胞菌 8.5%其他克雷伯菌 8.0%,表皮葡萄球菌 16.2%金黄色葡萄球菌 5.5%化脓性链球菌 3.0%溶血葡萄球菌 1.8%,N=562株,产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率呈上升趋势,2005年-2009年CHINET细菌耐药性监测,产ESBL菌株检出率(%),1.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2006;6(5):289-295. 2.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(1):1-9. 3.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 4.汪复等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5):321-329. 5.汪复等. 中国感染与化疗
8、杂志. 2010;10(5):325-334.,粒缺伴发热,低风险,高风险,院外治疗：口服给药环丙沙星+阿莫西林-克拉维酸钾,门诊观察4-24h，确保患者对初始经验性治疗可以耐受，且患者状态稳定可以出院治疗,院内静脉给药：单药治疗碳青霉烯类哌拉西林-三唑巴坦头孢他啶？头孢吡肟,根据临床特征、影像学检查和/培养结果调整抗菌药物，如万古霉素或利奈唑胺治疗蜂窝织炎或肺炎加氨基糖苷类或换成碳青霉烯类治疗肺炎或革兰阴性菌血症甲硝唑治疗腹腔症状或可疑艰难梭菌感染,符合院外治疗条件,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e
9、93,院内静脉给药,根据可能致病菌初始经验性治疗,高风险患者初始经验性抗细菌治疗,ESBLs:早期使用碳青霉烯类药物MRSA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素KPCs:早期使用多粘菌素E或替加环素,碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗,若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,初始经验性抗细菌治疗的调整,经验性治疗后2-4天,低风险,高风险,不明原因发热,不明原因发热,发热持续病情不稳定,入院治疗，给予广谱
10、抗菌药物,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,退热细菌培养阴性,持续给药,感染,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,治疗持续7-14天或更长,发热持续病情稳定,退热细菌培养阴性,不调整初始给药方案,持续给药,新发或感染加重部位实验室检查或CT、MRI检查感染加重部位菌培养、活检或引流调整药物种类或剂量加用抗真菌药物对血液动力学不稳定患者，采用更广谱的药物治疗,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,无效,有效,不同患者初始经验性抗细菌治疗的调整,简化治疗方案,经验性抗真菌治疗,覆盖耐药G菌、G+
11、菌、厌氧菌和真菌,根据感染部位和致病菌敏感性调整给药方案,未能证实G+菌感染，2天后停药,低风险患者：病情稳定,高风险患者：治疗4-7天发热持续,血液动力学不稳定者,已证实的临床和/或微生物感染,给予万古霉素或其他抗G+菌药物治疗的患者,无需调整初始给药方案的患者：不明原因发热，病情稳定,需调整初始给药的患者及调整方案,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,抗细菌治疗持续时间,粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？,不明原因发热,感染引起的发热,治疗终点： ANC0.5x109/L或更长；也可根据
12、病原体或感染部位确定,治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5x109/L,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺患者预防性抗细菌治疗,发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见指南推荐对ANC0.1x109/L且持续时间7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗,预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮,注意事项：不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,Q1,最新指南为何仅推荐单药治疗作
13、为初始给药方案？,Q2,最新指南中经验性抗生素方案的比较？,研究显示，碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等单药治疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡率则显著低于联合治疗联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作用问题,大量临床证据显示，选择指南中所推荐的抗生素进行经验性治疗的结果无明显差异任何方案都不可能覆盖所有可疑致病微生物，仅需覆盖致病可能性最大，毒力最强，可迅速危及生命的致病微生物,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,Q3,最新指南中对头孢吡肟的评价？,Q4,
14、最新指南中对头孢他啶的评价？,已发表的19项粒缺伴感染的RCT荟萃分析：使用头孢吡肟与30天死亡率增加相关，但纳入更多研究并使用扩展数据集后认为使用头孢吡肟与30天死亡率增加没有统计学意义最新指南仍推荐头孢吡肟作为粒缺发热患者的单药经验性治疗,头孢他啶对G菌的活性减弱，且对多数G+菌如链球菌的活性较差，用于粒缺发热患者的单药经验性治疗，疗效不再可靠,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,10年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他
15、啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435440,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低,头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱,三代头孢不再适合作为粒缺患者经验性单药治疗的可靠用药,死亡率(%),P0.001,感染发生率(%),P0.001,广谱头孢菌素治疗革兰阴性菌感染的失败率和死亡率较高,Kang CI et al:研究评估了产ESB
16、L大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌所致血流感染的死亡危险因素和治疗效果。共纳入133例产ESBL肠杆菌菌血症患者，30天总死亡率为25.6%(34/133)Oliveira AL et al:一项前瞻性研究，对巴西13个造血干细胞移植(HSCT)中心中的411例HSCT术后患者进行分析，旨在明确移植后早期菌血症的流行病学，以及发生多重耐药G-菌感染的相关危险因素,三代头孢菌素的应用于多重耐药G-菌感染显著相关,广谱头孢菌素包括：头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟和头孢他啶；非头孢菌素包括：碳青霉烯、环丙沙星和氨基糖苷类,1.Kang CI et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CH
17、EMOTHERAPY.2004;48(12):457445812.Oliveira AL et al. Bone Marrow Transplant. 2007 Jun;39(12):775-81.,患者经验性治疗方案：-内酰胺类(头孢他啶、头孢吡肟、碳青霉烯等)单药治疗或联合万古霉素、氨基糖苷类，或三种及以上药物联合,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶,亚胺培南美罗培南头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦头孢他啶,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e932. Hughes
18、 WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,采用静脉单药治疗的粒缺伴发热肿瘤患者，指南推荐的抗菌药物对比,与02年指南相比，10年指南不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗的首选药物；而亚胺培南则始终被推荐为首选药物,亚胺培南始终被IDSA指南推荐为经验性治疗粒缺伴发热患者的首选药物,WHY？,使用碳青霉烯治疗有利于粒缺患者获得更高的细菌学有效率和临床有效率,一项对12项随机对照研究的系统评价,Edwards SJ et al:一项研究对碳青霉烯类与4代头孢菌素(4GC)或抗铜绿假单胞菌青霉素(APP)比较的相关随机对照研究进行了系统评
19、价。共纳入12项研究(4GC有4项，APP有8项),Edwards SJ et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008 Jul;27(7):531-43.,亚胺培南肺组织穿透力强,Cazzola M. antibiotics & the Lung 2004,13-44,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,对于碳青霉烯类，血药浓度维持在细菌MIC以上的时间(TMIC)是预测其临床疗效的一个重要药动学/药效学参数 ， 并与临床疗效相关研究还显示，针对不动杆菌：亚胺培南1g
20、血药浓度超过MIC的时间达3小时，而同剂量美罗培南仅为1.5小时,亚胺培南具有较长的TMIC 时间，这种药代动力学的差异也导致了药效学的不同,亚胺培南具有良好的药代动力学特性,亚胺培南 1g(n=10),美罗培南 1g(n=10),根据5000例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(% t MIC)引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicol
21、au. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.,药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的目标达成率高达99%,亚胺培南杀菌的目标达成率高,亚胺培南体外杀菌活性更强，杀菌速度更快,1.Matsuda K, Inoue M. Jpn J Antibiot. 2000;53(12):667-71.2.White R, Friedrich L, Burgess D, et al. 1996;40(4):904-8.,亚胺培南起始治疗的患者21天病死率更低,OR=1.48P = 0.40,OR=0.55P = 0.24,OR=0.14P = 0.01,OR=4.
22、05P 0.001,亚胺培南/美罗培南(n=28),-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33),氨基糖苷类 (n=20),环丙沙星 (n=16),百分比(%),Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，数据来自其中97例起始充分治疗患者亚群分析-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,与-内酰胺/-内酰胺
23、酶抑制剂、氨基糖苷类及环丙沙星相比，采用亚胺培南起始治疗，患者21天死亡率低,亚胺培南单药治疗粒缺伴发热患者的疗效显著,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达71%,有效 71%,无效 29%,不明原因发热,已知病原体感染,不明原因感染,N=102,有效率,Raad II et al. Cancer 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，102名1996-2001年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,亚胺培南退热更快、疗程更短,在血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者中进行的一项单盲、随机、对照研究,对2006年1月-2007
24、年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者，采用单盲、随机、对照方法分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。旨在评价两种碳青霉烯类抗生素亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性,时间(天),n=29,n=33,n=29,n=33,P=0.038,P=0.002,肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.,亚胺培南在重症感染患者体内的药代动力学特性优于美罗培南,对2
25、0例重症脓毒症患者的药代动力学评估,Cmax:最大血药浓度；AUC8:给药后0-8h药时曲线下面积； AUC:给药后0-药时曲线下面积,脓毒症可能导致患者血液动力学、毛细血管渗透性、酸碱度、器官功能等发生改变，从而影响药物在患者体内的药代动力学特征研究显示，亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有更好的药代动力学特点；这种差异与亚胺培南在此类患者体内获得更长的TMIC时间密切相关,Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,亚胺培南具有良好的安全性,不良反应发生率,Raad II et al. Cancer 2003;98:103
26、947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,N=124共17名患者(14%)出现不良反应,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低,亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发作率与美罗培南相当,一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌酐清除率65岁),癫痫发作率,亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%,Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403407,39,主要内容,中性粒细胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治疗策略及诊疗流程以发热和
27、中性粒细胞减少为表现的所有患者都应立即接受正确的抗感染治疗，覆盖G+和G-细菌亚胺培南治疗粒缺发热患者的推荐剂量,亚胺培南在血液恶性肿瘤患者体内的药代动力学参数,亚胺培南清除率= CLnonrenal + CLrenal *GFR/100 (ml/min)亚胺培南分布容积=V* BW/70kg,V:分布容积； CLrenal :肾清除率；CLnonrenal :非肾脏清除率,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考
28、药物重要的PK/PD参数制定给药方案,1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药菌感染，当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应,延长TMIC时间可获得更好的疗效,延长亚胺培南TMIC时间可获得更好的疗效,粒缺发热患者中：亚胺培南不同给药方案获得%100TMIC的患者百分比,患者百分比,亚胺培南 (50
29、0mg q4h 给药30min及750mg q6h 给药120min) 获得100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可达90%,给药30min,60min 120min,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,延长亚胺培南给药时间可提高获得%100TMIC的患者百分比,患者百分比,亚胺培南 (750mg q6h 给药120min) 获得100%TMIC(MIC=1mg/L)时间的患者达90%,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTH
30、ERAPY.2009;53(2):785787,增加亚胺培南给药次数(500mg q4h给药30min) 或延长给药时间(750mg q6h给药120min)可获得更好的疗效,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,延长亚胺培南给药时间可改善患者胃肠道的耐受性,延长亚胺培南给药时间可改善患者胃肠道的耐受性接受高剂量(3-4g/天)/(100ml/min GFR)亚胺培南治疗的患者 ，中枢神经系统不良事件的发生率极为罕见,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,谢 谢！,
