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1、精准医疗时代NSCLC一线治疗选择之变迁,方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,内容：,肺癌治疗的演变,http:/,EGFR的突变类型,Sharma SV, et al, Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81.,EGFR的敏感突变：19del 和 L858R突变EGFR的耐药突变：T790MEGFR少见、罕见突变：18外显子和20外显子,EGFR TKI：驱动基因对个体化治疗指导的经典案例,Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.,目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的
2、8个大型III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS,QoL 和耐受性获益。其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐,内容：,肿瘤异质性,肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变,EGFR少见突变和罕见突变定义,少见突变、罕见突变的目前没有明确的定义目前的文献泛指除外19外显子缺失突变、21外显子L858R和T790M突变以外的所有突变，如E709、G719、S768、L861等位点的氨基酸替换突变经典突变：19外显子的缺失突变和L858R突变少见突变：T790M、G719X、L861Q和E709X等罕见突变：除经典突变和少见突变的
3、其他突变,Yoshihisa K, et al, Lancet Oncol. 2015 Sep 07：.Oral Session 03.New kinase Targets,Sharma SV, et al, Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81.,EGFR少见突变和罕见突变的类型和组合方式,最常见的少见突变：G719X（3%）和L861Q（2%）,突变类型,突变组合方式,Int J Clin Oncol (2014) 19:594600,EGFR少见突变和罕见突变的对一代TKI的疗效不佳,EGFR 罕见突变NSCLC患者的临床疗效：一项回顾性分析,Tati
4、ane montella, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL 17.05.,研究设计：,研究目的：探究在EGFR罕见突变晚期NSCLC患者的流行病学及临床治 疗效果,巴西国家癌症中心2011.5-2014.5经RT-PCR或Sanger测序进行EGFR基因突变检测EGFR罕见突变指除经典突变（19外显子删除或L858R）外的其他EGFR突变,主要终点：OSTTF （Time for treatment failure）BR（Best response）中位OS,287名患者EGFR的突变状态：,Tatiane montella, et al. 2015 WCLC A
5、bstract ORAL 17.05.,Tatiane montella, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL 17.05.,EGFR罕见突变患者的临床特征不同于经典突变患者。EGFR罕见突变患者接受EGFR-TKI治疗临床获益小，且TTF短。EGFR罕见突变患者的TTF和OS与野生型患者相似在EGFR罕见突变患者亚组中应当停用EGFR-TKI,Lung Cancer. 2015 Feb;87(2):169-75.,EGFR-TKI及以铂类为基础的化疗方案对常见和罕见EGFR突变的疗效,Lung Cancer. 2015 Feb;87(2):169-75.,PFS 1
6、6.6m VS 3.9m,EGFR-TKI对常见和罕见EGFR突变的疗效比PFS和OS,OS 37.3m VS 17.4m,罕见突变,罕见突变,经典突变,经典突变,PFS,OS,以铂类为基础的化疗方案可作为EGFR罕见突变的NSCLC患者的一线治疗EGFR罕见突变的NSCLC患者对EGFR-TKI的RR低，PFS获益不明显，因此TKI可作为该类人群的二线或三线治疗,阿法替尼对晚期NSCLC EGFR 罕见突变患者的疗效:一项post-hoc分析：LUX-Lung2，LUX-Lung3， LUX-Lung6,Group1: 18-21外显子的点突变或多重突变Group2： 20外显子的Thr79
7、0Met或伴随其他突变Group3： 20外显子的插入突变,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,三组中的少见突变类型,总人群的PFS为19.2个月，OS为24.7个月,18-21外显子的点突变或多重突变,20外显子的Thr790Met或伴随其他突变,20外显子的插入突变,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,肿瘤缩小,1
8、8-21外显子的点突变或多重突变,20外显子的Thr790Met或伴随其他突变,20外显子的插入突变,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,三组的ORR、PFS和OS,Group 2：T790M合并L858R的mPFS为7.5个月，mOS为22.9个月T790M合并del19的mPFS为1.2个月，mOS为8.1个月,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-
9、2045(15)00026-1.,Gly719Xaa、Leu861Gln和Ser768Ile的OR、PFS、OS对比,疗效：Ser768Ile Gly719Xaa Leu861Gln,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,阿法替尼vs化疗对EGFR罕见突变的疗效对比-PFS,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,阿法替尼v
10、s化疗对EGFR罕见突变的疗效对比-OS,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,结论,Yang JC, et al, Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.,阿法替尼在EGFR少见突变 NSCLC患者的治疗中具有活性，尤其Gly719Xaa, Leu861Gln,Ser768Ile突变的患者中。而在de-novo Thr790Met 和20 外显子插入突变
11、的患者中，阿法替尼的临床获益不明显。该研究对EGFR少见突变 NSCLC患者的临床治疗具有指导意义。,Lung Cancer 94 (2016) 4653,治疗前NSCLC常见突变与EGFR T790M突变共存的回顾性Meta分析,3项随机研究,15项观察研究,相比外显子19缺失突变，治疗前EGFR T790M突变可能共存于L858R突变L858R突变与T790M的相关性在观察性研究中达到显著统计学水平（OR=1.65,95%CI：1.17-2.32），而RCT中这种相关性的准确性略差（OR=1.84， OR=1.65,95%CI：0.96-3.52 ）该相关性仅见于采用敏感突变检测方法(5%
12、)的研究中,患者的分子遗传学检测结果：,个案分析：EGFR突变肺腺癌伴原发性MET 扩增患者的治疗,患者基线特征：73岁老年肺癌患者从不吸烟胸膜炎性胸痛左胸腔积液胸腔活检为肺腺癌初始接受厄洛替尼治疗A：分子检测L858R突变B:NGS进一步验证L858R 突变，无T790M突变C:FISH检测无ALK突变D：NGS检测MET扩增E:FISH检测MET高拷贝数,Gainor J F, Niederst M J, Lennerz J K, et al. Dramatic Response to Combination Erlotinib and Crizotinib in a Patient wi
13、th Advanced, EGFR-Mutant Lung Cancer Harboring De Novo MET AmplificationJ. Journal of Thoracic Oncology, 2016.,J Thorac Oncol.2016 Mar 14. pii: S1556-0864(16)00455-X.,患者治疗过程中CT评估治疗疗效：,厄洛替尼治疗4周后,厄洛替尼+克唑替尼治疗5周后,患者基线特征,进展,EGFR突变肺腺癌伴原发性MET 扩增患者在厄洛替尼+克唑替尼中获益,病例,患者，女性，53岁，“确诊肺癌5月，反复咳嗽半年余加重1月” 于 2016-2-19入
14、院。2015-8-26至浙一医院就诊，查胸部CT增强（2015-8-31）示：左肺占位，肿瘤考虑，两肺感染，左侧胸腔积液。头颅MRI示：左侧枕叶结节灶，转移瘤考虑。骨ECT（2015-8-31）示：左4前肋骨代谢局限性略活跃，L5椎体骨质代谢活跃，建议行腰椎MRI。腹部CT（2015-8-31）示：左肾中级占位。 临床 诊断：左肺癌伴颅脑及骨转移2015-9-15排除禁忌后行CT引导下肺部穿刺，病理提示：腺癌。TTF-1(+),P63(-),NapsinA(+),ALK-lung(-),CK7(+),CK5/6(-),Ki-67(+) 。基因检测（2015-9-23）示：EGFR21外显子发现
15、突变（L858R）。2015-9-25开始口服易瑞沙 0.25g po qd 靶向治疗。,2016-1-27 CT引导下肺肿物穿刺活检,NGS测序结果,2016-1-30起靶向药物治疗：吉菲替尼 （250MG 口服 QD）+依维莫斯 （10MG 口服 QD）,2016-1-16,2016-2-19,2016-4-1,内容：,Cureus.2016 Feb 26;8(2):e513.,传统模式：单基因检测,当前模式：同时多基因检测,分子诊断和治疗模式的转变,ALK阳性NSCLC，克唑替尼疗效确切一线治疗疗效更好,ALK阳性NSCLC一线治疗（PROFILE 1014 亚裔患者生活质量数据）,患者
16、报告结果：总体生活质量和功能模块（QLQ-C30）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,一线克唑替尼治疗显著改善患者的情感功能和总体生活质量；而一线接受化疗的患者，总体生活质量显著下降,患者报告结果：症状 （QLQ-C30）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,*P0.001; P0.05,一线克唑替尼治疗显著减轻患者的疼痛，呼吸困难，失眠,患者报告结果：特殊症状 （QLQ-LC13）,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167
17、77,10,5,0,5,10,20,与基线评分相比的平均变化,克唑替尼组,化疗组,*P0.001; P0.05,症状减轻,15,*,呼吸困难,咳嗽,咯血,口疮,吞咽困难,外周神经痛,脱发,胸痛,手臂或肩膀疼痛,任何部位的疼痛,*,*,*,*,0.10,0.05,结论,克唑替尼一线治疗，显著改善亚洲患者人群的肺癌相关症状（咳嗽，呼吸困难，胸痛），改善患者的情感功能和生活质量ALK阳性患者人群，是相对年轻的肺癌人群（中位年龄，Profile1007- 51岁，PROFILE 1014 -52岁）在疾病有效控制，延长生存的前提下，充分保障社会功能和情感功能，提供更好的生活质量，才能为ALK阳性NSC
18、LC患者提供最大化的治疗利益,新探索EGFR-ALK双突变个案分析,Clin Lung Cancer.2015 Mar;16(2):e5-9.,A：HE染色检测原发肿瘤病灶为肺腺癌,B：FISH检测 EML4-ALK（+）,C：测序21（L861Q）外显子突变,D：IHC检测p-EGFR低表达,E：IHC检测p-ALK高表达,病史：48岁 亚洲妇女从不吸烟被2012年12月手术前诊断临床分期IA(cT1aN0M0 TNM）胸膜纵隔淋巴结侵犯。病人接受了楔形切除、纵隔淋巴结和胸膜结节样本。,病史及诊断：,Clin Lung Cancer.2015 Mar;16(2):e5-9.,治疗及CT检测：
19、,该个案分析显示在EGFR-EML4-ALK突变共存的肺腺癌患者，对厄洛替尼、克唑替尼、AP26113均有效需要进一步研究探讨EGFR-EML4-ALK突变共存患者的治疗方案,PFS5.3月,PFS3.5月,1月后PR,EGFR-ALK双突变肺癌：不同受体磷酸化程度对EGFR-TKI与克唑替尼的有效率不同,Clin Cancer Res; 20(5); 138392.,977名NSCLCRACE-coupled PCR测序和FISH检测EGFR、ALK突变情况； IHC和Western-blot检测EGFR-TKI及克唑替尼治疗后了EGFR及ALK的表达情况,研究方法,筛查结果,977名NSC
20、LC中，EGFR与ALK双突变的患者有13名，约占13%，其中10名患者接受一代TKI治疗，ORR为80%（8/10）,Clin Cancer Res; 20(5); 138392.,EGFR-ALK双突变患者的特点：,Clin Cancer Res; 20(5); 138392.,一线TKI治疗EGFR-ALK双突变患者的有效率,中位PFS：11.2个月,8名： PR1名： PD1名： SD,Clin Cancer Res; 20(5); 138392.,3种不同EGFR-ALK共表达模式对EGFR-TIK和克唑替尼的敏感性不同,H：high L：low,在晚期肺腺癌伴EGFR-EML4-A
21、LK双突变这一小亚组患者，不同患者对EGFR-TKI和克唑替尼的敏感性不同（个体差异性）p-ALK 和p-EGFR或可作为EGFR-TKI和克唑替尼有效性的预测因子,克唑替尼治疗ROS1重排NSCLCAcS研究初步结果,Moro-Sibilot D, et al. 2015 WCLC Abstract MINI30.07.,ROS1重排检查法国170个中心在28个INCa分子遗传学中心进行靶点检测IHC (1+)FISH确认重排重排： 15 % 阳性细胞结果读取：至少100个细胞核,入组患者标准：ECOG 0-2无其它治疗选择不符合其它针对ROS抑制剂研究的入组标准,入组患者,肿瘤退缩：最佳疗
22、效,2周期时：ORR = 54 % (19/36) 38 ; 70 DCR = 86 % (31/36) 71 ; 95.最佳疗效：ORR = 69 % (25/36) 52 ; 84 DCR = 89 % (32/36) 74 ; 972例无RECIST评估，但因PD死亡1例早期死亡，与PD无关，无RECIST评估,Moro-Sibilot D, et al. 2015 WCLC Abstract MINI30.07.,NGS,小结,小结,1. 靶向药物在EGFR、ALK阳性NSCLC患者的治疗中占主导地位2. TKI治疗EGFR/ALK阳性患者越早越好3.一代 二代 三代ALK抑制剂的治疗策略是全程管理 的基石。,活过5年不是梦,总结：-精准医学，规范前行,
