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1、细菌耐药现状及耐药变迁,社区感染细菌耐药性革兰阳性细菌耐药性肠杆菌科细菌耐药性非发酵革兰阴性杆菌耐药性,为什么要进行细菌耐药性监测？,经验用药必不可少。正确的经验用药可降低死亡率。细菌获得新的耐药机制，导致耐药变迁。,起始恰当经验治疗死亡率低,Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,医院死亡率 (%),不恰当治疗 恰当治疗,p0.001,p0.001,在一项针对加强监护病房内感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率较低, Luna（阿根廷）Chest 199
2、7,对象：内外科ICU132例VAP方法：全部病例行BAL， 49.2%细菌阳性结果：治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB(ESBL等)和MRSA的存在有关，与先期接受抗生素治疗与否无关（P0.05）病死率：细菌培养阳性组Vs阴性组无差别调整组71.4% Vs对照组69.6% ( P=0.899)足够组37.5%Vs不足组91.2%（p0.01）,证据,经验用药是无奈但是必须的,细菌报告滞后感染复杂不易确定病原,经验用药是生命的需要急诊教授讲：99+1不等于100ICU教授：我们科的病人在1h内用药正确对死亡率影响极大,重要指南的循证要求,ATS：美国胸科学会，IDSA：感染疾病学会两学会
3、获得一致意见：新指南认为门诊CAP病原学检测是随意的，抗菌治疗大多仍是经验治疗但对有流行病学意义的病毒、军团菌、结核、CA-MRSA、地方性真菌必须有病原性诊断,重要指南的循证要求,ERS：欧洲指南认为微生物检查通常不用于初始治疗JRS：日本指南对CAP病人可做肺炎链球菌和军团菌的尿抗原对住院病人均须做微生物检查，而且应在治疗前,2005-2006年中国呼吸道感染常见病原菌耐药监测,社区感染治疗更依赖于经验治疗，细菌耐药性的迅速发展使以往的经验发生改变,连续对社区呼吸道感染病原菌的耐药性监测的资料可作为临床医生经验选择抗菌药物的重要依据。,不同呼吸道感染病原分布%,肺炎链球菌不是最主要的致病菌
4、,1989年Marrie等人在北美Nova Scotia 5年前瞻性研究，采用非常严格的方法鉴定，在CAP患者中肺炎链球菌的分离率是8%；Steinhoff和Lode在欧洲柏林的研究CAP患者肺炎链球菌分离率是12.7%,不同方法鉴定结果不同,MoelleringRC Jr检查文献,15篇耐药监测报告绝大多数用Optochin或胆溶鉴定肺炎链球菌，有2篇有血清分型和PCR方法可能将草绿链球菌或温和链球菌误作为肺炎链球菌，而前两者对青霉素耐药率很高,肺炎链球菌与其他溶血链球菌敏感性比较,105株肺炎链球菌对6种抗菌药物敏感性%,肺炎链球菌对阿奇霉素和青霉素的敏感性分布,2002-2006流感嗜血
5、杆菌和卡他莫拉菌产酶率比较%,280株流感嗜血杆菌对6种抗菌药MIC及敏感性比较%,卡他莫拉菌,是呼吸道的正常菌群，过去一直认为无致病性，但80年代以来的观察发现已成为一种常见的致病菌，该菌可引起急性中耳炎、鼻窦炎、支气管肺部感染、脑膜炎、心内膜炎和败血症等各种感染,61株卡他莫拉菌对6种抗生素的MIC分布,30株MSSA对6种抗生素MIC分布及敏感性%,30株B-溶血链球菌MIC分布及敏感性%,各病原菌对常用药物的敏感性%,讨论,2001-2005年肺炎链球菌对青霉素的耐药性在增加PNSSP（青霉素不敏感的肺炎链球菌）: 由19.4%49.5%，PNSSP最高的地区是上海，其次是广州、天津、
6、四川、浙江，最低的是北京。流感嗜血杆菌和卡它莫拉菌的耐药性也有增长产酶率分别由2003年的9.4%上升到21.1和87.4%到93.4，有1株BNAR流感嗜血杆菌不产酶但对氨苄青霉素耐药所有beta溶血链球菌对青霉素敏感,讨论,头孢丙烯、头孢克洛比较：对肺炎链球菌，B-溶血链球菌，MSSA，3个阳性细菌的 众数MIC：头孢丙烯低于头孢克罗2-3倍，而对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌头孢克罗低于头孢丙烯2倍。青霉素中介的肺炎链球菌有50%对头孢克罗敏感;86%对头孢丙烯敏感。阿奇霉素：肺炎链球菌、化脓链球菌的耐药性高达63-94% 80高耐(MIC256 ug/ml)仅40的MSSA对阿奇敏感,讨论：
7、呼吸喹诺酮应用的地位,呼吸喹诺酮对社区感染菌耐药率低但交叉耐药严重耐药上升较快 不主张儿童用喹诺酮类喹诺酮引起肌腱炎和肌腱断裂主要出现在培氟沙星和左氧氟沙星对下呼吸道感染治疗中的地位有争议,美国CDC肺炎链球菌治疗工作组,不主张将呼吸喹诺酮类药物用作第一线治疗，而仅作备选药物。原因是考虑喹诺酮药物交叉耐药，一旦作为一线药使用会导致对喹诺酮的压力，最终会断送此类药物。,小结,本研究提示在社区呼吸道感染常见感染类型中“流感“是最主要的病原菌。二代头孢菌素对社区感染5种致病菌均保持70-100%的敏感性，可作为社区中轻度呼吸感染治疗的药物。不主张呼吸道喹诺铜作为一线药物用于社区呼吸道感染青霉素可用于
8、对其中介的肺炎链球菌，是-溶血链球菌感染的首选。阿奇霉素对革兰阳性菌体外活性差，但对革兰阴性细菌保持非常好的敏感性，对非典性病原有特效，所以阿奇霉素与二代头孢菌素联合用药是社区呼吸道感染初始治疗的明智选择。,革兰阳性球菌的耐药现状,全球关注的多重耐药的阳性球菌,社区获得MRSA (CaMRSA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （HaMRSA)耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCons）万古霉素耐药的金葡菌（全球6株，中国0%）万古霉素耐药的肠球菌（美国最高17%中国0-5%）,CA-MRSA,美国2004年报道对137例皮肤和软组织感染患者作前瞻性研究，结果显示：119份金葡菌阳性，而且75%为M
9、RSA。菌株对复方磺胺、克林霉素、四环素和左氟沙星的敏感性分别为100%、94%、86%和57%。85株基因分型有99%有SCCmecIV等位基因。中国，目前还没有分离出CA-MRSA（王辉报告）,CA-MRSA致病特点,侵袭无危险因素感染者，有重要的公共卫生学意义CA-MRSA是MRSA与多种特异的毒力因子结合而成，定植力和感染力强于MRSA。由于CA-MRSA是最新的葡萄球菌病原体，对多种非B-内酰胺药物较敏感如复方磺胺、四环素类、大环内脂类。,MRS菌感染报告原则,NCCLS(美国国家临床实验室标准委员会)指出,凡MRS菌应对所有-内酰胺药报告耐药,即使体外试验显示敏感,也应报告耐药。（
10、青霉素类、头孢类、含酶抑制剂复方制剂、泰能、氨曲南）美国FDA准许万古霉素（稳可信）可作为MRS感染症经验用药可选用药包括氨基糖甙类、喹喏酮、大环丙脂类，但必须有药敏依据是敏感的。,2006年CHINET报道葡萄球菌的耐药性%,2006年CHINET报道肠球菌的耐药性%,第一届卫生部全国细菌耐药监测中心网(2005-2006 Mohnarin),全国17家医院；收集菌株4075株；革兰阳性菌占:22.7%(925)革兰阴性菌占:77.3%葡萄球菌占:57.9%(536)MRSA:62.9%、MRSE:82.8%肠球菌占:26.9%(249)粪肠球菌耐青霉素:23%;屎肠球菌:90.4%耐青霉素
11、5株对万古中介的肠球菌,未见耐万古肠球菌,2005-2006第一届卫生部耐药监测(M0hnarin),革兰阴性杆菌的耐药现状,对FQs 的耐药率高达 70%对3-4代头孢菌素耐药机制几乎全为ESBLs其中头孢吡肟头孢他啶保持了高效,371株大肠杆菌,E.coli,FQ 耐药均高达80%卡巴培南对E.coli保持高活性头孢菌素类在15个医院中有不同的活性 头孢吡肟在11/15 医院中保持80%-100%的活性,大肠埃希菌的耐药性变迁,1.细菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率1% 2.头孢吡肟和头孢他啶的耐药率相仿 3.两种复方制剂的耐药率10% 4.对环丙沙星的耐药率高,肺克菌中有一种酶，占8.5%
12、主要破坏头孢他啶，克拉维酸不能水解它，,Kleb. Pneumoniae 肺炎克雷伯菌,卡巴培南几乎100%敏感头孢吡肟、pip/tz居第2位不同地区的肺克菌对3-4代头孢、加酶抑制剂复合药耐药率有差别氟喹诺酮类的活性在肺克菌中比大肠杆菌中高，各地区也有差别,克雷伯菌属的耐药性变迁,1.细菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率1% 2.头孢吡肟的耐药率低于头孢他啶，和两种复方制剂相仿，耐药率26% 3.对环丙沙星的耐药率有增高趋势,阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、 309株,阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌305株,卡巴培南类100%敏感头孢吡肟、cfp/sulbactam居第2位氟
13、喹诺酮类的活性比在大肠杆菌中高，各地区也有差别,大肠埃希细菌和克雷伯菌属的ESBL的检出率,1.ESBL 的检出率逐年上升 2.大肠ESBL的检出率高于克雷伯ESBL的检出率实验室数正在逐年上升3.不仅局限在大肠、克雷伯菌属，还在肠杆菌属、枸橼酸菌属和变形杆菌属中均有发现,主要的超广谱内酰胺酶目前已超过200种,中国肠杆菌科细菌中主要的ESBLs,大肠CTX-M-3型,CTX-M-12,CTX-M-14(少数为其他CTX-M型)肺克SHV-12为主(可合并CTX-M-3)大肠产ESBL株(20%57%)；肺克及产酸克(1370)；奇变 026.9%产ESBLs株对内酰胺类R%较ESBL(-)株
14、高，包括青霉素类、头孢代，口服头孢、单环类(碳青霉烯类及头霉素类除外),TEM型酶 安徽 4株TEM-10型ESBL 除此之外国内均未见报道SHV型酶 杭州SHV-5、-12、 宁波和舟山SHV-28、 上海SHV-12,中国ESBLs明显的地区差别,中国CTX-M型ESBL种类,中国质粒AmpC酶种类,ACT-1型AmpCDHA-1型AmpC：占优势CMY-2型AmpC,非发酵革兰阴性杆菌的耐药性及耐药变迁,什么是糖非发酵菌?,非发酵糖革兰阴性杆菌指的是一类专性需氧、不发酵糖类的革兰阴性杆菌。和临床有密切关系的有铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、伯克霍尔德菌属、产碱杆菌属和金黄杆菌
15、属等。大多是条件致病菌，早年在临床上的检出率低。随着抗菌药物在临床上的广泛应用，近年来上述细菌在临床上的检出率有明显的增加。该类菌主要引起院内感染，致病重要性日益突出，尤其是在重症监护病房，且多为多重耐药菌株。,临床常见的非发酵菌,假单胞菌属铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia产碱杆菌属粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalis伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia cepacia金黄杆菌属
16、脑膜败血金黄杆菌 Flavobacterium meningosepticum,发酵革兰阴性杆（33.2% 6616株）,铜绿假单胞菌 40.5%不动杆菌属 38.8%嗜麦芽窄食单胞菌 11.7%假单胞菌属（除铜绿）3.8%金黄杆菌属 2.2%洋葱伯克霍尔德菌属 1.5%产碱杆菌属 1.5%,非发酵菌在临床上的重要性,糖非发酵菌的临床分离率上升明显糖非发酵菌耐药性高对许多抗菌药物天然耐药对原有效药物的耐药性上升迅速出现泛耐药菌株 Pan-resistant临床治疗困难、病死率高,非发酵菌对抗菌药物敏感性下降的趋势,(王辉，陈民钧等 中华医学杂志 2003; 83(5):385),绿脓杆菌,铜绿
17、假单胞菌的耐药性变迁,1.细菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率在上升，耐药率20%； 2. 对头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率约为13%； 3.对头孢他啶等抗菌药物的耐药率约20%左右,鲍曼不动杆菌,不动杆菌属的耐药性变迁,1.细菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率在上升，04年前为4.2%-5.7%，06年达15.5%-16.7%； 2. 对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为10.5%； 3.对头孢他啶等抗菌药物的耐药率约40%-50%；,6株耐碳青霉烯不动杆菌的敏感性,嗜麦芽窄食单胞菌,嗜麦芽窄食单胞菌是广谱抗生素大量使用后新发生的病原菌，多侵犯重危病人，可引起菌血症、心内膜炎、呼吸道、尿道和伤口感染等该
18、菌目前在国内临床的检出率约 2，占非发酵糖革兰阴性杆菌11.7%，由于该菌外膜低渗透性而对多种抗生素天然耐药，对临床大多数常用抗生素耐药,嗜麦芽窄食单胞菌,可产生一种对亚胺培南耐药、染色体介导的 B类 -内酰胺酶(Bush3)，即一种含锌离子金属-内酰胺酶。这种细菌对头孢菌素类、碳青霉烯类、单环-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素均耐药。2005年的上海地区细菌耐药性监测资料反映该菌对头孢哌酮/舒巴坦、环丙沙星和复方磺胺甲噁唑、米诺环素等显示敏感，细菌耐药率在20左右。,洋葱伯克霍德尔菌,洋葱伯克霍德尔菌曾称洋葱假单胞菌为类鼻疽的致病菌，一种东南亚的常见病，类似于动物园的兽疫性淋巴管炎，但以前罕见于人
19、类中。近年来这种菌的检出率也有上升趋势，这种菌对链霉素、大环内酯类、喹诺酮类以及氨苄西林耐药，但对四环素、哌拉西林、三代头孢菌素和复方磺胺甲噁唑敏感。据上海地区报道的2005年的资料，该菌对头孢他啶、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、环丙沙星和复方磺胺甲噁唑等的耐药率为9.4%-19.7%。其耐药性可随着治疗而发展，所以对严重感染可考虑联合用药。,产碱杆菌,与临床有密切关系的有粪产碱杆菌、木糖氧化产碱杆菌反硝化亚种、木糖氧化产碱杆菌木糖氧化亚种。其中木糖氧化产碱杆菌木糖氧化亚种是相对常见的感染性病原菌，是医院感染败血症的原因已发现木糖氧化产碱杆菌木糖氧化亚种可定居到呼吸道插管儿童
20、及囊性纤维化的患者，导致肺症状加重。该菌除了对哌拉西林、替卡西林/克拉维酸敏感外，对其他抗菌药物的敏感性均不能预测。据上海地区细菌耐药性监测多年来的报道示该菌对哌拉西林、哌拉西林/三唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦和头孢他啶、亚胺培南、美罗培南有较好的敏感性，细菌耐药率大多低于10%；但该菌对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、头孢吡肟和氨曲南等差。,其他糖不发酵革兰阴性杆菌的耐药性,上海地区细菌耐药性监测2002资料,不动杆菌属细菌的抗菌药物选择,* 如遇到泛耐药株要进行粘菌素和多粘菌素B的MIC测定 增加的品种,伯克霍尔德菌的抗菌药物选择,* 纸片法药敏品种,嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌药物选择
21、,* 纸片法药敏品种,* 只有稀释法标准，没有纸片法结果判断标准* 如米诺环素、多烯环素等,为其他假单胞菌属细菌（除铜绿外）和非肠杆菌科细菌推荐的常规药敏试验和报告的抗菌药物品种*,New!,Pseudomonas aeruginosaNew - Colistin / Polymyxin B,59,New!,CLSI 对 不动杆菌属细菌 Tetracyclines解释标准,CLSI M100-S17 Table 2B-2 (M2-DD),注 “细菌对四环素敏感 可以考虑对多烯环素和米诺环素敏感. 然而, 有些对四环素中介 或 耐药的菌株可以对多烯环素或米诺环素或两者敏感.”,63,New!,对耐药菌有效的新药,
