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1、结直肠癌的辅助化疗,林俊忠中山大学肿瘤医院 结直肠科2012.07.番禺,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,结肠癌辅助化疗的历史简介,1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用 .辅助化疗进入5-FU时代199
2、0 术后辅助化疗(5-FU + LV 或 lev) 优于单纯手术19985-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须19985-FU/LV：6 个月 = 12 个月1998LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加1998每周方案疗效 =每月方案2001FU化疗获益：老年人 = 年轻人20025-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当 .辅助化疗进入后5-FU时代：伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗
3、老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,哪些患者群体需要辅助化疗？适应证,*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,5-FU为基础的辅助化疗延长了/期结肠癌的DFS,1. IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:939442. Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:1879873.
4、QUASAR Group. Lancet 2000;355:1588964. Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903,3年DFS (%),观察1,5-FU/大剂量 LV (Mayo)2,5-FU/l低剂量 LV (Mayo)3,LV5FU24,/期结肠癌,6 月 5-FU/LV (Mayo)1,辅助化疗的疗效与淋巴结状态相关,Cill et al.J Clin Oncol 2004;22 :1801,辅助化疗适应证：期化疗的争议,Moertel et al. J Clin Oncol 1995; 2. IMPACT B2 Investigators
5、. J Clin Oncol 19993. Benson et al. J Clin Oncol 2004; 4. Mamounas et al. J Clin Oncol 1999; 5. Taal et al. Br J Cancer 2001；6. Meta-analysis group. J Clin Oncol 20047. Gill et al. J Clin Oncol 2004;8. Gray RG. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:246,支持期肠癌辅助化疗的证据越来越多；总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%，需要与患者沟通治疗的获益和风险。目
6、前不应该争议期该不该化疗，而是应该来探讨期中那些亚群能从化疗中获益，而另一些不能：高危患者的界定：“高危”化疗疗效预测指标的研究：MMR（Mismatch Repair）,辅助化疗适应证：期化疗的争议,高危II期：是否应辅助治疗?,辅助化疗可以令部分高危患者获益T4肿瘤组织学分级差 (3/4级的病灶)脉管或神经浸润肿瘤周围淋巴结受累肠梗阻局部穿孔手术切缘阳性或不确定切除的淋巴结数量不足 (12)术前CEA升高？MOSAIC是迄今为止唯一一个按“高危因素”分层的辅助化疗RCT高危期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近期无高危因素的期不能从奥沙利铂辅助化疗中额外获益,期辅助化疗疗效预测指标：MMR,M
7、MR（mismatch repair，错配修复）,dMMR = MSI-H/MLH1或MSH2缺失,MMR = MSS/MSI-L或正常的蛋白表达,MSI: 辅助化疗疗效预测指标,h-MSI,MSSL-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57,MSS: 化疗能获益MSI：化疗不能获益,Sargent, et al. ASCO 2008,MMR：预测结肠癌辅助疗效的指标,结论,MMR缺失（dMMR）是未经治结肠癌预后良好的预测指标dMMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效dMMR的患者不能从5-FU单药化疗中获益；期化疗后DFS更差；,临床建议：拟行5-FU/LV
8、或卡陪他滨单药化疗的期患者，均应检测MMR，如属于dMMR，则不应给予上述治疗。,2010版NCCN指南推荐,化疗适应证：NCCN指南的推荐,期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗的禁忌症，均应推荐化疗。,化疗适应证：NCCN指南的推荐,期结肠癌应在风险评估后决定是否辅助化疗。,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,结直肠癌化疗的有效药物,基础药物及方案（过去的标准）：药物：5-FU/LV方案：5-FU/LV(M
9、ayo)5-FU/LV(RosswellPark)新型药物及化疗方案5-FU/LV：输注伊立替康奥沙利铂卡培他滨,结直肠癌辅助化疗常用方案,希罗达单药不劣于5-FU/LV口服给药、方便、经济、耐受性好Xeloda 2500mg/m2/天，早晚餐后30min，连用两周，停一周，三周为一程，共8程手足综合征：Vit B6 40mg tid；西乐葆 200mg qd,方便，门诊化疗，患者依从性好Xeloda 2000mg/m2/天，早晚餐后30min，连用两周，停一周乐沙定 130mg/m2，三周一次共6-8程,XELOX方案,XELOX,地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明
10、20mg i.m托烷司琼 5mg + N.S 20ml iv乐沙定 130mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 3h5% GS 100ml 冲管希罗达 1000mg/m2 p.o bid d1-d14,22,化疗前30min。,mFOLFOX6,地米 10mg+N.S 100ml ivdrip 苯海拉明 20mg i.m托烷司琼 5mg + N.S 20ml ivCF 400mg/m2+5%GS 250ml ivdrip 2h乐沙定 85mg/m2+5%GS 500ml ivdrip 2h5Fu 400 mg/m2+ N.S 20ml CF一半时慢推5Fu 2400 mg/m2+ N
11、.S 至230ml，持续泵人46h（5ml/h）5% GS 100ml 冲管,23,化疗前30min。,主要化疗副反应,胃肠道反应 恶心、纳差、呕吐：止吐药、静脉营养支持 腹泻：蒙脱石、暂停化疗 口腔溃疡：清洁口腔、补充Vit C、流食骨髓抑制 白细胞/粒细胞减少：GCSF 血小板减少：白介素-11、血小板生成素 贫血：少见手足综合征 Vit B6、西乐葆、保湿,24,主要化疗副反应,神经毒性 避免冷刺激、严重时调整药物剂量、化疗时间肝肾毒性心脏毒性过敏反应外周静脉炎 5Fu持续泵入者常见：中心静脉置管,25,结肠癌辅助化疗的安全性问题,5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱：持续静脉输注较
12、推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，但会增加HFS；口服给药安全性与持续输注相当。,结肠癌辅助化疗的安全性问题,联合化疗毒性单药化疗尽量避免毒性的叠加,交叉比较*未报道,结肠癌辅助化疗的安全性：3种含奥沙利铂方案的毒性比较,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,辅助化疗的时机及疗程,术后辅助化疗的时机：绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗不要超过8周瑞典临床试验提示8周才开始AT的期结肠癌生存与单
13、纯观察组相似，预后不良1英国SAFFA(Short Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid Study)试验结果也类2辅助化疗的疗程：目前推荐的标准疗程是为期6个月的辅助化疗接受新辅助治疗者围手术期总疗程推荐为期6个月（如直肠癌术前新辅助CRT、可切除转移瘤新辅助化疗等）缩短疗程的AT可增加依从性，减少毒性，但对疗效的影响尚不清楚SAFFA：3个月的5-FU PVI疗效与6个月推注5-FU/LV相当4个月可能是底线：中大肿瘤医院资料3；,1.Glimelius, et al. Eur J Cancer 2003, 1.2.Chau, et al. Ann
14、Oncol 2005, 16.3.邱妙珍,徐瑞华等.癌症;2009;28(07),讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,直肠癌辅助化疗问题,术前治疗优势耐受性好、毒性小显著增加局部进展期直肠癌的局控率，减少局部复发如考虑同期放化疗时，均应选择术前而不是术后术前同期放化疗的标准化疗仍然是氟尿嘧啶单药（5-FU或卡培他滨）含奥沙利铂的方案值得研究：改善OS？术后化疗：等同于结肠癌，接受术前治疗者可缩短疗程围手术期治疗总疗程为期
15、6个月,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,辅助化疗：老年人的疗效Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%70岁)7个试验，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术结果：年龄与疗效间无明显关系,老年人的辅助化疗,Sargent, etal. NEJM, 2001; 345: 1091-7,老年人辅助化疗：小结,在为老年患者选择辅助化疗方案时，年龄并非限制因素，年龄背后的一般体力状况和伴发病更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂新型口服氟尿嘧啶制剂（如希罗达）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。,讲座提纲,结直肠癌辅助化疗的历史简介哪些患者群体需要辅助化疗？适应证用什么做辅助化疗？药物和方案辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程辅助化疗的其他问题直肠癌的辅助化疗老年人的辅助化疗靶向药物在辅助化疗中的应用,靶向治疗：正在进行的辅助化疗临床试验,目前尚无证据支持在辅助化疗中使用靶向药物,结肠癌辅助化疗临床决策一览,谢谢,
