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1、制药企业生产环境在线监测系统,网 址：日 期：2022/12/4,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩,“产品+定制” 相结合的开发模式保护企业投资,软件平台技术为系统集成提供高集成性、扩展性,个性化的信息化建设策略确保系统的实用性,丰富的制药企业非现场实时管控信息化建设经验保证产品质量,创新,高效,专业,合作,源于维远的信息化技术及产品,为企业提供完善的信息化方案,维远泰克公司,LightHouse公司,Lighthouse Worldwide Solutions 提供涵盖几乎
2、所有污染控制系列解决方案(包括空气微粒计数，液体微粒计数，空气分子污染，静电控制，温湿度，总有机碳监测等)。这些解决方案现今被广泛应用在制药，半导体，数据存储，生物技术，航天，防御和汽车喷涂等领域中；,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩,颗粒对工艺流程起负作用 改变化学成分 影响稳定性 影响纯度 影响安全 影响可靠性污染影响工艺流程的”良品率”增加生产成本增加保养或维修费用增加持有成本减少了重要设备的投资回报率 “最坏结果”设备没到使用寿命就坏了病人生病或死亡,药品，生物制品注
3、射剂中颗粒造成血管堵塞注射剂中微生物造成人体感染医疗器械器械内医疗涂层粘附性差有可能会造成管路阻塞医用和照相用胶卷颗粒污染会影响影像完全恢复,我们为何关注颗粒计数?,活体颗粒计数可被培养将成长为”群体”需要最适宜的生长媒质需要充分的孵化可计数为群体-构成单位活体单位,非活体颗粒计数包括所有类型的物质固体颗粒纤维微生物皮肤脱落物,空气颗粒监测,颗粒大小,Human hair头发: 75 -100 m,Visible可见物: 35 - 50 m,Bacteria细菌: 2 to 8 m,面包霉,颗粒大小,0.5 m,Virus病毒: 0.001 m,Bacteria 细菌,Pencil cells
4、铅笔沫,空气中颗粒的分布,20m = 重力因素起主导作用0.1m = 静电吸引和发散起主导作用,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩,激光粒子计数器,采集、计数、数据显示同步显示用激光技术来逐个识别颗粒大小广泛在空气、液体及真空环境下3种类型：光阻法、光散射法、凝聚核法,侦测范围,光散射法颗粒计数仪,在所有的颗粒计数系统中包含三个基本元素传感器传感器利用激光散射原理探测颗粒数进样系统样品通过真空泵抽取被传送到传感器计数电路系统颗粒被计数并在显数屏或软件中显示,Sensor传感器,
5、Counter计数器,Pump泵,Output输出,光散射计数仪典型构成,光散射计数仪工作原理,Laser 激光,Detector光感器,Mirror,Particle颗粒,Light Trap光阻器,高能量的激光二极管稳定的光学系统经过了耐久性测试 确认了激光的使用寿命经过加速老化试验表明，仪器至少可以使用10年以上,Accelerated Tests at 75 Degrees Celsius and Full Power,颗粒大小,颗粒越大，输出脉冲就越大,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma E
6、dition公司业绩,洁净室空气颗粒监测的标准,制药厂的药品无菌化生产FDA Guidance for IndustrySterile Drug Products Produced by Aseptic Processing 无菌药品生产的无菌处理EU GMP Annex IManufacture of Sterile Medicinal Products 无菌药品的生产中国2010GMP征求意见稿,首次公布时间1987年6月新版本公布：2004年9月公布的数据要求公制化立方英尺-立方米1个立方米=35.31立方英尺涉及ISO 14644-1FED209E百级ISO 5级针对0.5um限制颗粒
7、数量3520个/立方米,FDA工业指导意见,主要关注潜在的产品暴露区，定义2个区域Critical (similar to Grade A) 关键区Controlled (similar to Grade C or D support areas)受控区监控0.5微米采样点位置“Not more than 1 foot away from the work site, within the airflow, and during filling/closing operations” 在气流中和罐装区离工作区域不能大于1英尺,FDA的工业指导意见,Contains Nonbinding Rec
8、ommendations Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations would be of appropriate particle quality when it has a per-cubic-meter particle count of no more than 3520 in a size range of 0.5 m and larger when counted at representative locations
9、 normally not more than 1 foot away from the work site, within the airflow, and during filling/closing operations. This level of air cleanliness is also known as Class 100 (ISO 5). We recommend that measurements to confirm air cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most poten
10、tial risk to the exposed sterilized product, containers, and closures. The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrated to obtain a meaningful sample. Regular monitoring should be performed during each production shift. We recommend conducting nonviable particle monitoring
11、 with a remote counting system. These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters.From Section IV. Buildings and Facilities, Sub-part A, Critical Area Class 100 (ISO 5),“Nonviable particle monitoring with a remote counting
12、 system is generally less invasive than the use of portable counting units and provides the most comprehensive data.”通常使用远地安装计数系统监测颗粒通常比使用便携式颗粒计数器少侵入流程,且提供最全面的数据,FDA的工业指导意见,EU GMP Annex I,优质生产的指导无菌产品的生产2003年9月生效关注无菌区域的颗粒测试干涉性过滤器的有效性这是个诊断工具5微米的采样5微米可以被看作一个对于有机生命体和规范的指导性问题理论上，在合适的过程环境中应该不会出现5微米的颗粒会被偶然
13、性的监测到趋势需要被调查,修正了A区和B区的5微米限制提到了在A区和B区的连续监测介绍了日常测试必须采满1个立方米,From EU Annex 1“The guidance has been reviewed in the light of the international standard EN/ISO 14644-1 and amended in the interests of harmonisation but taking into account specific concerns unique to the production of sterile medicinal pro
14、ducts.”指导意见参考了ISO14644，规定了无菌产品的关注点,2003年9月EU附录1的改动,EU GMP附录1中对于连续监测的描述,“A continuous measurement system should be used for monitoring the concentration of particles in the grade A zone, and is recommended for the surrounding grade B areas.”在A区监测颗粒浓度应当使用一个连续测量的系统,而且建议包围A区的B区也是这样做.,EUGMP 2003年的修改,Limi
15、ts at 5 microns for Class A and B A区B区的5微米限制0 per cubic meter 1 per cubic meter允许1个/立方米,EU附录1摘要,Note: Revision of EU Annex 1 is in process; final draft not until late 2007注释：EU附录1对于过程的规定，在2007年最终定稿Proposed minor revisions of the EU Annex 1 have evolved into a major review and potential revision of t
16、he entire annex.对于EU附录1的细微修正提议最终发展成为一个大的讨论，有可能对整个附录进行修改,2008年 EUGMP 的最新改动,2008年2月14日，欧盟药典委员会对2003年版EU GMP Annex 1 的争议部分重新进行了讨论，并修改了要求,2008年版ISO与EUGMP的区别,It should be noted that this follows the sampling guidelines of EN ISO 14644-1. For Grade A, the airborne particle classification is *ISO 4.8 and i
17、s dictated by the limit for particles 5.0m, which is 20 particles per cubic meter.,每个采样点采样容积的明确,采样点数量：NL=A NL是最小的采样点数量，A是房间的面积ISO 要求的采样容积：VS是采样容积，Cn,m 是某粒径的限值,2010年新版GMP征求意见稿附录1无菌药品第九条：无菌药品生产所需的洁净区可分为4个洁净级别第十条：应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测,解读： 明确规定了洁净室颗粒的动态监测。,中国GMP对颗粒要求的解读,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连
18、续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩,洁净室颗粒检测的三个方式,人工方法使用便携式或手持式顺序式多路采样器在线连续监测方法使用远程传感器或便携式,人工巡检: 优点和缺点,顺序监测: 优点和缺点,在线连续监控,连续监控点安装实例,在线连续监控,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩,ISO 14644-1 的计算方法,采样点数量的计算：洁净区面积= 80 m80开根号 = 8.94进位到下一个整数=9个采样点,平均的至少布置着9个采样点,1,5
19、,8,2,3,4,9,7,6,按照生产的需要布置点数,冷冻干燥器1,冷冻干燥器 2,1,2,3,4,5,6,7,小瓶洗涤系统,当前的冷冻干燥机需要小瓶可能没完全被封口,于是保持位置靠近“4”代表一些危险“7”号位提供B级区评估, 由于靠近门,所以可能能最早指示出压力平衡问题如果产品还没被完全封口,因为装填区在冷冻干燥机之前应当是A级区, 所以“5” 和 “6”号位需要测量,位置示意图1号点位于放置空瓶区，该位置经常有人员活动，易产生颗粒事件2号点位于液体罐装区，该位置是生产关键点，颗粒事件将直接影响质量3号点位于封盖区，该位置也是生产的关键点，过了这一区域产品将密封4号点位于放置滴头区，有人员
20、活动，易产生颗粒5号点位于放置瓶盖区，有人员活动，易产生颗粒6号点位于门的附近，为背景监控点，该位置人员进出频繁，能反映整个环境的背景,没有法规上的指导原则No requirements or advice from FS 209E, ISO 14644-1, FDA Guidelines, EU GMP Annex I, etc. when conducting monitoring of the process各类标准没提供对流程进行监测的要求和建议,监测的取样探头数量,取样点靠近操作员的操作点举例: 出瓶器工作台灌注针封盖过程,1. 在接近暴露的产品处取样通常在接近工作高度和产品暴露处如
21、是无菌灌装,指导要求取样空气接近产品暴露成分处至少12” (30 cm),放置取样探头,粒子计数传感器空气参数环境探头：温度，湿度，风速，压差通讯设备：数据转换，报警设备等动力设备：电源动力，取样动力软件处理设备：实时监控软件,系统设备组成,5104V型远程粒子传感器316L不锈钢外壳，完全适合VHP及其他日常消毒方式2个通道（0.5/5.0m）RS-485的通讯方式低压直流电 (6 to 8 vDC),在线监测系统-颗粒传感器,湿度 3% 的精度 温度 +- 1输出:0 到 5 伏 或 4到20毫安,压差范围：0.1 到 2.5厘米 水柱的测量范围输出:0 到 5 伏 或 4到20毫安,温湿
22、度，压差,风速环境探头,30 到 200 英尺/分钟 3%的误差输出: 0 到 5伏 或者 4 到 20毫安,旋片干式真空泵绝对压力：150 1000mbar处理空气相对湿度要求：30 90无法处理湿度过大，水蒸汽，侵蚀性气体和危险的混合气体，油雾等设备第一次运行7000小时，应检查叶片装况以后运行应每1000小时，进行复查。,真空泵,集成控制柜,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩,LMS软件,用户权限,车间浏览,状态显示,记录,数据曲线,输出,LMS软件,用户权限,车间浏览,
23、状态显示,记录,数据曲线,输出,LMS软件,用户权限,车间浏览,状态显示,记录,数据曲线,输出,LMS软件,用户权限,车间浏览,状态显示,记录,数据曲线,输出,LMS软件,用户权限,车间浏览,状态显示,记录,数据曲线,输出,LMS软件,用户权限,车间浏览,状态显示,记录,数据曲线,输出,软件21CFR PART 11的要求,权限管理功能：可登录管理员、使用者，并且为每位用户设定不同的操作权限，并保留操作日志； 检查追溯功能：保留何人、何时进行了何种操作的详细记录，为追查事故原因提供可靠的依据； 二进制格式保存数据功能：增加了数据的安全性，防止了数据被非法篡改的可能性；电子签名功能：根据用户的不
24、同和使用权限，可进行电子签名。通过签名，保存符合Part11要求的电子数据； 对时功能：使生产设备之间始终保持时钟同步，保证了生产时间的准确性；数据检索功能。,目录,公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩,公司业绩,LightHouse,维远泰克,制药行业,公司业绩,LightHouse,维远泰克,电子行业,公司业绩,LightHouse,维远泰克,中石油大庆石化公司中石油抚顺石化公司中石油吉林石化公司中石油锦西石化公司中石油辽阳石化公司中石油庆阳石化公司中石油克拉玛依石化公司中石油长庆
25、石化分公司中海沥青股份有限公司中海化学股份有限公司山东华润油脂化学有限公司山东圣奥化工股份有限公司山东红日阿康化工股份公司广东生益科技股份有限公司四川泸天化股份有限公司,中石化齐鲁石化公司中石化天津石化公司大庆油田化工集团公司大庆华科股份有限公司深圳水务集团深圳南顺面粉厂深圳地税局东鹏印刷厂深圳国税局国瑞印刷中心深圳市深南电路有限公司深圳麦克维尔空调有限公司信利半导体有限公司浙江龙盛股份有限公司山东睿鹰制药集团山东方明药业股份有限公司,抗VHP粒子计数器,维远泰克,符合医药生产环境的使用需要满足：1。0.5um&5.0um 的粒径通道2。28.3升/分钟的流量3。抗VHP，密封，甚至防暴需求,
26、Lighthouse Remote 5104V,PMSAirNet 510XR,MetOne7015,抗VHP粒子计数器,维远泰克,计算机系统,维远泰克,一台计算机,一台服务器,一台服务器 一台计算机,两台服务器(一台数据库服务器,一台WEB服务器,相互冗余),两台服务器(一台数据库服务器,一台WEB服务器,相互冗余) 一台计算机(主监控),两台服务器(一台数据库服务器,一台WEB服务器,相互冗余)两台计算机(一台主监控电脑,一台数据备份电脑),真空系统,维远泰克,一台真空泵,两台真空泵手动切换,两台真空泵自动切换,实施示例-B级背景,维远泰克,实施示例-胶塞传递,维远泰克,实施示例-转瓶,维远泰克,实施示例-灌装,维远泰克,实施示例-半压塞,维远泰克,实施示例-冻干入口,维远泰克,实施示例-轧盖,维远泰克,实施示例-压差,维远泰克,实施示例-温湿度,维远泰克,
