肺神经内分泌肿瘤课件.ppt

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1、神经内分泌肿瘤,Neuroendocrine neoplasm（NEN),定义, 神经内分泌肿瘤 （NEN）是一组起源于 肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性 肿瘤, 所有NEN都有恶性潜能， 难以早期发现 大部分NEN生长缓慢 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位, 可以产生和分泌常见的激素, 最常见于消化道，约占70-75% 肺 20-25%, 非常罕见，发病率约5.25例/100,000人,2004,2003,2002,2001,2000,2000,1999,1998,1987,1996,1995,1994,1993,1992,1991,1990,1989,1988,1987,1986,1985

2、,1984,1983,1982,1981,1980,1979,1978,1977,1976,1975,1974,1973,NENs发病率,NENs是罕见的肿瘤，但在过去40年其发病率不断上升,6.005.00,4.003.002.001.00,0,600500,400300200100,0,年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):30633072,

3、恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率,SEER9,SEER13,SEER17,神经内分泌肿瘤的发病率（每100,000人）,神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学,其中”类癌”占56% 胰腺来源NET占30%从有症状到诊断时间：5-10年发病高峰年龄为60-70岁(10年)5年生存率：病灶局限 98% 局部浸润 64% 82% 远处转移 18%,通过活检或手术切除获得肿瘤组织,病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测,TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统,NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程,提示NEN

4、s的临床表现,基因检测,预后分层 TNM分期分级肿瘤类型,生化检查,组织学诊断,影像学,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS,NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程,I.,提示NENs的临床表现, 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风疹，糙皮病，咖啡牛奶斑)II. 生

5、化检查 尿5- 羟引跺乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HTP）， 分离的间甲肾上腺素，血液血清素，降血钙素，胰抑素，CgA， NKA ，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶III. 基因检测 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)IV. 肿瘤定位 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， 111铟-DTPA0 奥曲肽扫描，123I 間碘苄胍(123I MIBG)扫描，正电子成像术(PET)V. 组织诊断 CgA，突触素

6、，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34., 神经内分泌标志物的免疫染色,突触素和嗜铬粒蛋白A, 增殖标志物的免疫染色,Ki67/MIB1,I. 必选项目, 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色,激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访, 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色,诊断性/治疗性的肿瘤处理, 血管标志物的免疫染色,血管侵犯,II. 可选项目,ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断,Kl

7、ppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,ENETS,必 检 项目突触素（Syn）嗜铬粒蛋白 A (CgA),神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒（ 80 nm）中的蛋白 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达, 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中

8、呈强阳性Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,神经内分泌肿瘤诊断流程,神经内分泌肿瘤诊断流程,必 检 项目Ki67/MIB1,增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性,Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bos

9、man FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010,有丝分裂计数，10HPF120,分级G1G2G3,Ki67指数，%223-2020,1.2.,10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例,ENETS,病理报告的要求 报告最低要求应包括：,标本类型肿瘤的部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数神经内分泌标志物：Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求的细胞类型和功能活性病理诊断

10、：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级,肺NET诊断标准,吴一龙, et al. 癌症进展. 2010,肺NET治疗原则,吴一龙, et al. 癌症进展. 2010,Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.,*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http:/www.nccn.org.,局限性疾病手术切除肝为主导的病变,手术切除,非胰腺NEN,系统化疗,消融治疗考虑临床试验或其他研究药物,NEN治疗流程诊断NEN如果有症状可,以考虑切除原发

11、灶,胰腺神经内分泌NEN靶向治疗，如舒尼替尼,或依维莫司治疗晚期胰腺NET*,转移性疾病生长抑素类似物肝外病变,ESMO治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）,WHO 1Ki 67 2%生物治疗,生长抑素类似物（SMS）-干扰素联合治疗SMS +-干扰素,SMS + 依维莫司SMS + 贝伐单抗,WHO 1-2Ki 67 320%化疗,STZ + 5-Fu/DoxSTZ + Radoo1替莫唑胺 + 卡培他滨SMS控制症状,WHO 3Ki 67 20%化疗, 顺铂 + 足叶乙甙 替莫唑胺 + 卡培他滨 + 贝伐单抗 SMS控制症状,靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽， Y

12、90DOTATOC试验方案,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,SMS： 生长抑素类似物, 局限性病变,局限期治疗,手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%。迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。不同分期NEN预后情况,分化良好的NET,分化差的NECOberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.,局限期 其他治疗, 症状控制, 同广泛期疾

13、病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂, 辅助治疗, 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获益 应当定期随访Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66,广泛期治疗（NCCN推荐）局部无法切除疾病伴或不伴远处转移,*除特殊说明外，所有证据级别为2A级,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroen

14、docrine tumors. V.1.2010., 细胞毒性药物治疗对低增殖的NETs肿瘤的治疗价值有限, 目前常用的化疗药物有下列药物：, 链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%）， 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。 分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短。, 1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于 神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。, 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7

15、,化 疗,20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效13例患者（68%）获得影像学的SD，3例（16%）PD,3例不能评价4例患者(21%)在12m维持SD中位PFS 9.9m，OS 36.5m毒性反应主要是腹泻、疲乏,卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础,2004年2009年，25例患者入组,一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率,替莫唑胺可作为PDEC的二线选择, 生长抑素类似物和-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释 放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）, 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但PROMID研究提示，生

16、长抑素 类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应, 对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑 素类似物联合-干扰素依然有效，-干扰素可以上调生长抑素2型受 体的数量。,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,生 物 治 疗,PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂,评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo）,PROMID研究：长效奥曲肽vs. 安慰剂主要终点,

17、至疾病进展时间,次要终点 总生存期, 症状控制率 生化指标缓解率 生活质量 不良事件Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.,Octreotide LAR,30 mg (n=42)every 28 days,Placebo (n=43)every 28 days,无法手术治愈的分化良好的转移性中肠 NETs,(n=85).IIIB期,PROMID研究：主要终点（至疾病进展时间）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,0.2,1.00.80.60.4, Placebo, (n=43) Octreoti

18、de LAR (n=42)HR=0.34P=0.000072,Median:,6.0months0,Median:14.3 months,Time since random allocation (months)HR = Hazard RatioRinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,PROMID研究：次要终点（总生存期）1.00.80.6 Placebo, Octreotide LARHR=0.81P=0.77,0.40.20,Time since rand

19、om allocation (months)Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564663.,Patients(proportion),PROMID研究:TTP预测因素,符合下列情况的患治疗效果佳 肝脏肿瘤负荷10%(p0.0009),奥曲肽LAR与安慰剂相比是否获益与以下因素无关 NETs是否具有功能 CgA是否升高,推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠 来源神经内分泌肿瘤患者,NEN的靶向治疗,抗血管生成治疗舒尼替尼贝伐单抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路替西罗莫司依维莫司,舒尼替尼治

20、疗神经内分泌肿瘤的历程,舒尼替尼, 舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET1,2,非临床研究, 在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼:, 减低肿瘤负荷并提高生存3 减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)4 减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)4,I期临床试验, 舒尼替尼治疗实体瘤的I期临床试验中包括4例非胰腺神经内分泌肿瘤患者,5,诱导1例确认缓解和1例 微效缓解/疾病稳定,II期临床试验, 一项开放性，多中心研究，舒尼替尼 (50 mg/天 4/2)治疗66例晚

21、期胰腺,NET6 患者，产生 16.7% PR, 56.1% SD 6月和中位TTP 7.7 月,1. Pfizer Inc. data on file. 2. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:32737.3. Pietras K, Hanahan D. J Clin Oncol. 2005;23:93952. 4. Yao V, et al. EORTC-NCI-AACR, Prague, 2007, Abstract 78.5. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535. 6. Kulke M

22、H, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.,苹果酸舒尼替尼在中国尚未批准用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤,I期研究: 舒尼替尼抗肿瘤活性, 计算机断层扫描 (CT)显示，腹膜转移的直肠神经内分泌肿瘤患者经舒尼 替尼治疗后出现客观缓解（持续21周）, 抗肿瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中进行进一步研究,Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24(1):2535,II期研究: 舒尼替尼治疗晚期NEN, 目的, 评价舒尼替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤（包括胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤，即类癌）的安全性和疗效, 试验设

23、计, 开放性，双队列，平行设计 每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周 主要研究终点 客观缓解率 (ORR) 如果缓解率 15% ，每个队列的患者数由38例扩大到63例Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.,II期研究: 至肿瘤进展时间,类癌 (n = 41)中位 TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66)中位 TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5,时间 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3403

24、3410.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,100908070605040302010,0,类癌 (n = 41)中位 OS: 25.3 月95% CI: 18.4 to NA胰腺神经内分泌肿瘤 (n = 66)中位OS尚未达到,时间 (月)Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,II期研究: 总生存期10090807060,5040302010,0,II期研究: 结论, 舒尼替尼在晚期NET患者中有抗肿瘤活性,

25、在胰腺神经内分泌肿瘤患者中的ORR (16.7%) 高于类癌患者 (2.4%), 最常见的治疗相关性毒性为全身性的（疲劳和食欲减退）或胃肠道的,（腹泻和恶心）, 基于上述发现，舒尼替尼进行3期随机方案研究,Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):34033410.,期研究：舒尼替尼治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和安全性,随,机化,入组标准, 分化良好的恶性神经内分泌肿瘤,(CDD)*,III期研究: 随机，双盲研究设计A组舒尼替尼 37.5 mg/天 口服, 持续用药,1:1,主要研究终点: PFS,Raymond E, et al. N Eng

26、l J Med 2011;364:501-13., 在过去12个月中疾病进展 不适合根治性治疗地域分层均衡 欧洲, 亚洲,美国/澳大利亚N = 340(计划)*最佳支持治疗.允许应用生长抑素类似物,既往舒尼替尼每日剂量:Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009;27:406875George S, et al. Eur J Cancer 2009;45:195968,Barrios CH, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:429,次要研究终点: OS, ORR, t至肿瘤缓解时间(TTR), 缓解期, 安全性, 患者报告的结果B

27、组安慰剂*试验关闭后 (由于死亡、严重不良事件和PFS的差异), 患者可以开放性进入舒尼替尼组治疗试验NCT00443534 或 NCT00428220,基线肿瘤特征,舒尼替尼(n = 86),安慰剂(n = 85),肿瘤功能性, n (%)*,非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰岛素瘤VIP瘤生长抑素瘤其他未确定,42 (49)9 (10)3 (3)2 (2)01 (1)10 (12)19 (22),44 (52)10 (12)2 (2)2 (2)2 (2)05 (6)20 (24),Ki-67 指数,有Ki-67指数报告的患者, n (%)2%25%510%10%,367 (19)16 (4

28、4)5 (14)8 (22),366 (17)14 (39)10 (28)6 (17),*肿瘤的功能性由研究者报告,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,患者比例,无进展生存期 (主要研究终点),1.00.80.60.40.20,0,5,10,15,20,25,86,39,19,4,0,0,85,28,7,2,1,0,Number at risk,舒尼替尼,安慰剂,时间 (月),舒尼替尼安慰剂,中位 PFS11.4 月 (95% CI 7.4, 19.8)5.5 月 (95% CI 3.6, 7.4)HR=0.42 (95% CI 0.

29、26, 0.66)P0.001,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,总生存期*100806040,20,0,0,5,10,15,20,25,86,60,38,16,3,0,85,61,33,12,3,0,Number at risk,舒尼替尼,安慰剂,时间 (月),舒尼替尼安慰剂,HR = 0.41 (95% CI 0.19, 0.89)P=0.02,*在数据关闭后仍继续监测总生存期数据Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,RECIST标准的客观缓解率,应用RECIST 1.1

30、评价肿瘤缓解情况,客观缓解率 = 完全缓解 + 部分缓解,Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,索坦(n=86),安慰剂(n=85),肿瘤最佳缓解, n (%),完全缓解部分缓解稳定进展未评效客观缓解率 (95% CI)治疗差异的双侧p值中位缓解持续时间，月,2 (2)6 (7)54 (63)12 (14)12 (14)9.3 (3.2, 15.4)0.0070.915.0+,0051 (60)23 (27)11 (13)0,III期研究结论, 进展性，分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤接受舒尼替尼37.5 mg/天持续,治疗 (vs. 安慰

31、剂): 显著提高PFS: 11.4 vs. 5.5月, HR 0.42, P0.001 提高总生存期: HR 0.41, P=0.02 临床显著增加缓解率: 9.3% vs 0%, P=0.007, 在所有亚组中均见到有临床意义的PFS的提高, 舒尼替尼的不良事件是可耐受的，可以通过中断药物/减量和/或标准内科,治疗处理不良事件 最常见的不良事件与既往舒尼替尼试验相一致1,2 两组衰弱，呕吐和疲劳的发生率相似3, 上述数据支持舒尼替尼在晚期胰腺神经内分泌肿瘤的临床安全性和疗效,1. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2535.2. Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008;26:340310.3. Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13.,依维莫司用于神经内分泌肿瘤研究,神经内分泌肿瘤小结, NEN的发病率不断上升, 推荐长效奥曲肽用于初治分化良好的转移性神经内分泌肿瘤患者, 原发灶的完全性手术切除是最主要的治疗手段, 新的靶向药物显示出抗肿瘤活性，抗血管生成药物舒尼替尼及mTOR抑制 剂批准用于晚期分化良好的NET的治疗,谢谢,