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1、,肾性贫血诊断治疗,目 录,前言rHuEPO在慢性肾脏病(CKD)患者治疗中的意义肾性贫血定义和检查rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值rHuEPO的临床应用rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗）rHuEPO的辅助治疗（铁剂的治疗）,前 言,肾性贫血是慢性肾脏疾病的重要临床表现，是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。 重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是临床上治疗肾性贫血的主要药物，在我国临床应用已经10余年。促红细胞生成素（EPO）是一种糖蛋白激素，分子量约34KD。血浆中存在的EPO根据碳水化合物含量不同，EPO分为两种类型
2、：型和型。两种类型临床应用效果上无明显差别。,4,Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132 Li Ya, et al. OR-08. 2010 CSN,CKD分期,非透析CKD患者的贫血发病率约为50%1贫血的发生率随肾脏功能的衰退而增加2，CKD 5期患者中84%的患者发生贫血,贫血患者比例（%）,5,Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:121-132,纳入研究时的Hb（g/dL）,RR=相对风险,Hb每升高1g/dL的总体RR=0.96（P=0.0
3、2）,Hb每升高1g/dL的总体RR=0.95（P=0.03）,住院的相对风险,死亡的相对风险,RR,Adapted from Silverberg et al. Kidney Int Suppl. 2003;(87):S40-S47.,慢性肾脏病,贫血,组织缺氧,交感神经兴奋TNF-,肾血管收缩尿毒症,体液潴留,血清 EPO 生成 凋亡,组织缺氧,心输出量,充血性心力衰竭,7,透析治疗中，Hb每降低1g/dL1患者发生左心室肥大（LVH）的风险增高42%患者发生充血性心力衰竭(CHF)的风险增高18%患者死亡的风险增高14%,1. Foley et al. Am J Kidney Dis.
4、1996;28:53-61.,Hb每降低1g/dL的不良事件发生风险增高百分比（P0.03）,8,卒中发生率（1/1000患者年）,Abramson et al. Kidney Int. 2003;64:610-615,肌酐清除率,60 mL/min60 mL/min,贫血定义为男性Hb13g/dL，女性Hb12g/dL,贫血定义和检查,定义： WHO的贫血诊断标准：成人女性血红蛋白（Hb）12g/dl，成人男性 Hb13g/dl。贫血检查时机： 所有慢性肾脏病患者，不论其分期和病因，都应该定期检查Hb。女性Hb11g/dl，男性 Hb12g/dl时应实施贫血检查。 贫血检查和评估应该在EPO
5、治疗前实施。,贫血定义和检查,对于慢性肾脏病患者，如发现有其它贫血原因，且血清肌酐2mg/dl，则贫血最可能的原因是EPO缺乏。如果上述贫血检查提示存在EPO缺乏或缺铁之外的异常，则需要进一步的评估，以除外其它贫血原因（见附录：EPO 抵抗原因）。,rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值,1、靶目标值：Hb水平不低于11g/dl（Hct 大于33%），目标值应在开始治疗后4个月内达到。 不推荐Hb 维持在13g/dl以上。对于血液透析患者，应在透析前采取标本检测Hb 浓度。,rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值,伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推荐Hb 12g/dl；糖尿病患者，
6、特别是并发外周血管病变的患者，需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb水平。,2、靶目标值应依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其它疾病情况进行个体化调整,rHuEPO的临床应用,对非血液透析的患者，推荐首先选择皮下给药。对血液透析的患者，静脉给药可减缓疼痛，增加患者依从性；而皮下给药可减少给药次数和剂量，节省费用。对腹膜透析患者，由于生物利用度的因素，不推荐腹腔给药。对于rHuEPO诱导治疗期的患者，建议皮下给药以减少不良反应的发生。,使用途径,rHuEPO的临床应用,1、使用时机：无论透析还是非透析的慢性肾脏病患者，若间隔2周或者以上
7、连续两次Hb 检测值均低于11g/dl,并除外铁缺乏等其它贫血原因，应开始实施rHuEPO治疗。 2、使用途径：rHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药和皮下给药同样有效。但皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射疼痛感增加。,rHuEPO的临床应用,3、使用剂量 （1）初始剂量 皮下给药剂量：100120 IU/Kg/W, 每周23次。 静脉给药剂量：120150 IU/Kg/W，每周3次。初始剂量选择要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因，对于Hb7g/dl的患者，应适当增加初始剂量。对于非透析患者或残存肾功能较好的透析患者，可
8、适当减少初始剂量。对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者，应尽可能的从小剂量开始使用rHuEPO。,rHuEPO的临床应用,（2）剂量调整 rHuEPO治疗期间应定期检测Hb水平 诱导治疗阶段应每24周检测一次 维持治疗阶段应每12月检测一次应根据患者Hb 增长速率调整rHuEPO剂量,四、rHuEPO的临床应用,应根据患者Hb 增长速率调整rHuEPO剂量初始治疗Hb增长速度应控制在每月12g/dl范围内稳定提高。4个月达到Hb靶目标值。 如每月Hb 增长速度1g/dl，除外其它贫血原因（见附录：EPO抵抗原因），应增加rHuEPO使用剂量25% 如每月Hb 增长速度2g/dl，应减
9、少rHuEPO使用剂量25%50%，但不得停用。 维持治疗阶段，rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。 若维持治疗期Hb浓度每月改变1g/dl，应酌情增加或减少rHuEPO剂量25%。,四、rHuEPO的临床应用,4、给药频率（非长效型rHuEPO）在贫血诱导治疗阶段，无论皮下给药还是静脉给药，均不推荐每周一次大剂量使用rHuEPO用药之初过高的促红细胞生成素水平，可造成骨髓促红细胞生成素受体饱和，而受体恢复时血清促红细胞生成素水平也已降低，造成了药物浪费。,四、rHuEPO的临床应用,进入维持治疗阶段后，原皮下给药的患者，给药频率可由每周23次调整为每周12 次；而原为静脉给药的患者
10、，给药频率可由每周3次调整为每周12次。大剂量重组人促红细胞生成素每周1次给药，可减少患者注射的不适感，增加依从性；但目前临床疗效的优劣尚缺少循证医学证据。,5、不良反应 高血压： 所有慢性肾脏病患者都应严格实施血压监测，应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案。rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程中，患者血压应维持在适当水平。 栓塞： 接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者，可能发生血管通路阻塞。因此，rHuEPO治疗期间，血液透析患者需要检测血管通路状况。发生机制可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关，但没有Hb浓度与血栓形成风险之间相关性的证据。 其它： 应用rHuEPO
11、治疗时，部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生，偶有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等。,四、rHuEPO的临床应用,21,1. Am J Nephrol. 1988; 8(6): 449-53. 2.unger NEJM January 6, 2010,Hb水平升高与血栓形成事件,在对达依泊汀上市后的临床应用进行回顾时发现：血红蛋白水平升高速率每2周1 g/dL与心血管事件和血栓形成事件的发生风险有关。,基于这一观察结果，在达依泊汀和阿法依泊汀的说明书中出现了一条关于血红蛋白浓度升高过快的警告,此后，FDA在对来自正常红细胞压积研究和CHOIR研
12、究的数据进行分析时发现：Hb升高速度过快与心血管不良事件发生风险间具有类似的相关性。,Hb水平升高,如2周内患者红细胞压积升高4%（即：血红蛋白浓度升高约1.3 g/dL），则患者有高血压恶化的风险,22,Ofsthun et al. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(Suppl 5):v261 (abstract MP204),死亡的相对风险,*,*,*,*,*,n=41 919,*P0.05; *P0.001,Hb11g/dL持续时间超过2年,1.00,1.10,1.12,1.32,1.52,1.82,23,因心血管疾病死亡的风险比,1,Hb水平（g/dL）
13、,n=58 058开始治疗和已规律治疗的患者,9.09.4,9.59.9,10.010.4,11.011.4,11.511.9,12.012.4,12.512.9,13.013.4,13.513.9,10.510.9,14,9,5,3,2,0.8,Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-1191,未校正病例组合校正病例组合&MICS校正,24,036912151821242730333639,0.300.250.200.150.100.050.00,发生复合事件的概率,时间（月）,13.5 g/dL为Hb目标水平11.3 g/dL为Hb目标水
14、平,有风险的3-4期CKD 患者第1组 715654587520457355270176101725523第2组 717660594539499397293182107674423,到达主要复合终点的时间,事件发生例数：125 vs. 97HR=1.34（1.031.74）Log rank检验 P=0.03,Singh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098,复合事件：死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院（除外肾替代治疗）或卒中,25,Yang et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3164-3170,a存活率分析（n=191
15、50）；死亡例数 = 4536,风险比a （95% CI）,每增高0.50 g/dL,每增高0.75 g/dL,每增高1.00 g/dL,每增高1.5 g/dL,Hb水平变异（Hb剩余标准差每增高1 g/dL）,26,Ebben et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205-1210,0,1,2,3,目标水平11-12.5 g/dL,LAH,CH12.5 g/dL,HA,LAL,CL11 g/dL,死亡的相对风险,HD患者，n=152,846,CH，Hb持续高水平；LAH，Hb在较高水平小幅波动；HA，Hb水平大幅波动；LAL，Hb在较低水平小幅波动；CL，
16、Hb持续低水平,27,频繁的剂量调整是造成Hb波动的主要原因之一,共识推荐： 若维持期Hb浓度每月1g/dl,应酌情增加或减少EPO剂量25,达到并稳定在目标范围内是抗贫血治疗的长期目标Hb稳定,rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗）,1、定义： 皮下注射rHuEPO达到300 IU/Kg/W（20,000 IU/W）或静脉注射rHuEPO达到500 IU/Kg/W（30,000 IU/W）治疗4个月后，Hb 仍不能达到或维持靶目标值，称为EPO抵抗。,rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗）,2、 EPO抵抗最常见的原因是铁缺乏，其它原因包括：,炎症性疾病慢性失血甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎
17、铝中毒血红蛋白病维生素缺乏,多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进,rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗）,rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）3、 rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血 rHuEPO治疗超过4周并出现了下述情况，则应该怀疑PRCA，但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性；并有骨髓像检查结果支持。 Hb以0.51.0g/dl/W的速度快速下降 需要输红细胞维持Hb水平 血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于10，000/L。,（1）PRCA的诊断：,rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵
18、抗）,因为抗体存在交叉作用且继续接触可能导致过敏反应。所以谨慎起见，在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制剂。患者可能需要输血治疗，免疫抑制治疗可能有效，肾脏移植是有效治疗方法。 EPO需要低温保存。与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率。,（2）PRCA的处理：,（3）PRCA的预防：,time (months),Fraction surviving,ESA剂量越高，反应性越低，死亡率越高,2007 FDA exploratory analysis,解读rHuEPO反应性：与死亡率正相关,rHuEPO的辅助治疗,（一）补充铁剂接受rHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补
19、充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁（ferric saccharate）是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁（ferric gluconate）、 右旋糖酐铁（ferric dextran）。补充静脉铁剂需要做过敏试验，尤其是右旋糖酐铁。,rHuEPO的辅助治疗,1、铁状态评估 （1）铁状态检测的频率： rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时应每月一次 稳定治疗期间或未用rHuEPO治疗的血液透析患者，至少每3月一次。,rHuEPO的辅助治疗,（2）铁状态评估指标 铁储备评估：血清铁蛋白 用于红细胞
20、生成的铁充足性评估： 推荐采用血清转铁蛋白饱和度（TSAT） 有条件者采用网织红细胞Hb量（CHr）。 低色素红细胞百分数（PHRC）可因长时间的样本运送和储存增高，并不适用于常规采用； 平均红细胞体积（MCV)仅在长时间缺铁的情况下才会低于正常。,铁状态评估应对铁储备、红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。,rHuEPO的辅助治疗,4、静脉补充铁剂的剂量： 若患者TSAT20%和/或血清铁蛋白100 ng/ml，需静脉补铁100125mg/周，连续810周。 若血清铁蛋白500ng/ml，补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推
21、荐常规使用静脉铁剂。,rHuEPO的辅助治疗,（二）左旋卡尼丁： 对于血液透析患者，由于左旋卡尼丁可能有益，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。,rHuEPO的辅助治疗,（三）不推荐常规补充维生素C和雄性激素。 （四）应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供体特异性输血除外），单纯Hb水平不应作为输血的标准。但在以下情况可以考虑输注红细胞治疗（推荐输注去白细胞的红细胞）： 出现心血管、神经系统症状的严重贫血； 合并EPO抵抗的治疗。,输注红细胞治疗慢性贫血,4.1 处理慢性贫血时，推荐在条件许可的情况下避免输注红细胞，以减少输血相关风险。4.1.1 适合器官移植的患者，特别推
22、荐在条件许可的情况下避免输注红细胞，以减少受者致敏的风险。,输血治疗,治疗需根据患者的特征权衡输血和ESA治疗的优势和风险（长期治疗）输血治疗对适合肾移植的患者有严重的潜在风险：输血治疗增加同种致敏反应的风险，对等待时间和移植效果均有负面影响,减少输血后致敏反应的策略,洗涤红细胞 vs. 非洗涤红细胞：无差异供体特异和DR同型输血：疗效不肯定白细胞过滤：未减少致敏反应,小 结,1、根据CKD患者贫血情况，及时开始EPO治疗。2、应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量，控制Hb变异性， rHuEPO 每周1次给药，可增加患者依从性。3、EPO治疗同时应排除产生EPO抵抗的可能原因，注意补充铁剂，HD患者优先选择静脉铁剂。4、加强健康宣教，做好医患沟通，提高病人的依从性。,谢谢大家,
